Ablación por ultrasonido focalizado y bloqueo de anticuerpos PD-1 en tumores sólidos avanzados (AM-003)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.
2. Tumor sólido avanzado con enfermedad medible.
3. El sujeto debe haber fallado o tener contraindicaciones a las terapias estándar.

4. Para la Cohorte 1, régimen primario (Régimen 1a): Pacientes con neoplasia maligna sólida avanzada para los cuales la monoterapia con anticuerpos PD1 o PDL1 administrada en un programa de 3 semanas está aprobada por la FDA para el tratamiento, que tienen uno o más depósitos tumorales que son accesibles para ultrasonido enfocado tratamiento, y que son elegibles para recibir (o continuar recibiendo) terapia de bloqueo de PD1 o PDL1. Los pacientes con melanoma uveal no son elegibles para el Régimen 1a.

   Nota: Los participantes elegibles para este régimen pueden recibir la terapia del protocolo primario (Régimen 1a) junto con la terapia con anticuerpos PD1/PDL1 si:

   • Enfermedad progresiva: los sujetos con enfermedad progresiva después de la terapia con anticuerpos PD1/PDL1 son elegibles para esta cohorte si es clínicamente apropiado para ellos continuar con el anticuerpo sistémico PD1/PDL1 según el médico tratante, incluso si no comenzaron el tratamiento en este ensayo. Los ejemplos pueden incluir un paciente con una pequeña lesión nueva pero enfermedad estable en otros sitios, o un crecimiento tumoral muy leve en múltiples sitios, en un paciente sin otras opciones de tratamiento aprobadas. Los participantes que progresen después de la terapia con anticuerpos contra PD1/PDL1 pueden someterse a una resección de intervalo de las lesiones en crecimiento y seguir incluidos en esta cohorte siempre que tengan una enfermedad irresecable persistente accesible al tratamiento con FUSA.
   • Respuesta con enfermedad persistente: sujetos que tienen una respuesta clínica (SD o PR) y tienen lesiones residuales accesibles al tratamiento con FUSA. Los participantes con PR solo son elegibles si es clínicamente apropiado que continúen con la terapia PD1/PDL1 según el criterio del médico tratante.
   • Enfermedad estable: la mayoría de las respuestas clínicas al bloqueo de PD1/PDL1 ocurren dentro de las 12 semanas, pero pueden ocurrir mucho más tarde. La práctica clínica de rutina comúnmente incluye la continuación de la terapia con anticuerpos PD1 durante 1 a 2 años para pacientes con enfermedad estable en esa terapia. Por lo tanto, los pacientes con SD después de 12 semanas de terapia con PD1/PDL1 según los criterios RECIST pueden ser elegibles para el Régimen 1a si su enfermedad se ha mantenido estable con la terapia y si su proveedor tratante recomienda la continuación de la terapia con PD1/PDL1 incluso si no recibieron tratamiento con este tratamiento. ensayo.

5. Para la Cohorte 1, régimen secundario (Régimen 2a): Para aquellos pacientes tratados con el régimen primario 1a, los participantes seleccionados pueden inscribirse en un régimen secundario. Esto incluiría participantes en los siguientes escenarios:

   • Enfermedad estable.
   • Respuesta en lesión tratada en el régimen 1, pero enfermedad persistente o progresión en una lesión separada.
   • Respuesta parcial inicial pero enfermedad aún persistente en la lesión tratada.
   • Respuesta inicial seguida de progresión en la lesión tratada o en un sitio separado, después de suspender el anticuerpo PD-1/PD-L1. Si hay una respuesta y luego una progresión en el sitio tratado en el Régimen 1 y el tumor residual cumple con los criterios de inclusión, esta lesión puede volver a tratarse con el régimen secundario.
   • Los participantes con lesiones únicas de la lesión tratada en el régimen 1 pueden inscribirse en el régimen 2 y tratar lesiones adicionales, siempre que cumplan con todos los requisitos de los criterios de inclusión. En el segundo régimen se pueden tratar hasta tres lesiones.

   Los pacientes que se inscriban en el Régimen 2a deben tener una lesión diana susceptible de inyección intratumoral con poliICLC según el criterio del médico tratante. La(s) lesión(es) a ser tratada(s) con FUSA en el régimen 2 no necesita(n) incluir la lesión objetivo en el régimen 1. El paciente debe seguir siendo elegible para la terapia PD1/PDL1 Ab.

6. Para la Cohorte 2, régimen primario (Régimen 1b): Los siguientes subgrupos de pacientes serían elegibles para el régimen primario de la Cohorte 2, siempre que hayan fallado (progresado o no tolerado) o no sean elegibles para todas las terapias aprobadas disponibles efectivas que se sabe que confieren beneficio clínico:

   • Pacientes con neoplasia maligna sólida avanzada para los cuales el bloqueo de PD1 o PDL1 no está aprobado por la FDA.
   • Pacientes con melanoma uveal metastásico
   • Pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas para las cuales el bloqueo de PD1 o PDL1 está aprobado por la FDA pero que no son elegibles para recibir esa terapia debido a fallas previas, toxicidad, enfermedad autoinmune de base o fragilidad.
   • Pacientes que previamente respondieron a la terapia PD1/PDL1 pero luego progresaron, si no hay otras terapias sistémicas disponibles para ellos.

   Los pacientes que se sometieron previamente a una terapia de bloqueo de PD-1 no deben haber recibido una dosis dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento con FUSA.

7. Para la Cohorte 2, régimen secundario (Régimen 2b): Para aquellos pacientes tratados con el régimen primario 1a o 1b, los participantes seleccionados pueden inscribirse en un régimen secundario. Esto incluiría participantes en los siguientes escenarios:

   • Enfermedad estable.
   • Respuesta en lesión tratada en el régimen 1, pero enfermedad persistente o progresión en una lesión separada.
   • Respuesta parcial inicial pero enfermedad aún persistente en la lesión tratada.
   • Respuesta inicial seguida de progresión en la lesión tratada después de suspender el anticuerpo PD-1/PD-L1. Si hay una respuesta y luego una progresión en el sitio tratado en el Régimen 1 y el tumor residual cumple con los criterios de inclusión, esta lesión puede volver a tratarse con el régimen secundario. Para los participantes que progresan en un sitio único de la lesión tratada, pueden inscribirse en el Régimen 2 y recibir tratamiento para esta nueva lesión, siempre que cumplan con todos los requisitos de los criterios de inclusión.
   • Los participantes con lesiones únicas de la lesión tratada en el régimen 1 pueden inscribirse en el régimen 2 y tratar lesiones adicionales, siempre que cumplan con todos los requisitos de los criterios de inclusión. En el segundo régimen se pueden tratar hasta tres lesiones.

   Los pacientes que se inscriban en el Régimen 2b deben tener una lesión diana susceptible de inyección intratumoral con poliICLC según el criterio del médico tratante. La lesión que se va a tratar con FUSA en el régimen 2 no necesita ser la misma lesión objetivo en el régimen 1. Se permite el cruce del régimen primario 1a si el paciente ya no es elegible para continuar la terapia con PD1/PDL1 Ab (p. debido a toxicidad autoinmune), y si no hay otra opción de terapia sistémica efectiva. La duración entre los tratamientos con FUSA en el régimen 1 y el régimen 2 no debe ser inferior a 6 semanas. Los pacientes que experimentaron un efecto inesperado del dispositivo en el régimen primario no son elegibles para el régimen secundario.

8. Una o más metástasis dérmicas, subcutáneas o ganglionares de un tumor sólido avanzado. Las metástasis deben ser accesibles para FUSA y para biopsia.

   Para FUSA:

   La(s) lesión(es) objetivo debe(n) ser visible(s) mediante imágenes de ultrasonido y cumplir con los siguientes criterios. Las lesiones cerebrales pueden no ser el objetivo del tratamiento.

   • Aproximadamente 1 cm (o más) de diámetro de volumen tumoral tratable para las lesiones que se tratarán con FUSA.
   • El área de tratamiento objetivo debe estar contenida dentro de una región de al menos 5 mm de la superficie de la piel y menor o igual a 23 mm de la superficie de la piel.
   • El área de tratamiento objetivo debe estar a una distancia segura de todas las estructuras críticas, incluidas, entre otras, costillas u otras estructuras óseas, órganos vitales, vasos sanguíneos o nervios.
   • Las estructuras críticas, con la excepción de la piel, no estarán en la ruta de ultrasonido prefocal.
   • La dimensión anteroposterior del área de tratamiento por ecografía no debe ser inferior a 9 mm.

   Para Biopsias:

   Las biopsias se pueden completar con o sin guía de imágenes.

9. Las lesiones que han sido seleccionadas para ultrasonido focalizado o las lesiones que han sido seleccionadas para biopsias como controles no tratados pueden haber sido previamente irradiadas siempre que:

   • El sitio del tumor que se irradió previamente ha progresado.
   • Se obtiene una biopsia de referencia del sitio del tumor después de la progresión y antes del ingreso al estudio.
10. Estado funcional ECOG 0-2.

11. Los sujetos con metástasis cerebrales pueden participar si se cumple todo lo siguiente:

    • No ha habido un crecimiento evidente de ninguna metástasis cerebral desde el tratamiento más reciente.
    • Ninguna metástasis cerebral es > 2 cm de diámetro en el momento del registro.
    • Los síntomas neurológicos han vuelto a la línea de base,
    • No hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento,
    • Los sujetos no usan esteroides durante al menos 7 días antes del registro. Independientemente de la dosis, sin embargo, los sujetos que están en una reducción gradual de esteroides para el manejo de metástasis cerebrales no son elegibles hasta 7 días después de completar esa reducción gradual de esteroides.
    • Las metástasis cerebrales no serán el objetivo del tratamiento con FUSA.
12. Función adecuada del órgano
13. Capacidad y disposición para dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

Un sujeto será excluido de participar en el ensayo si el sujeto:

1. Ha recibido los siguientes medicamentos o tratamientos en cualquier momento dentro de las 3 semanas del día 1 del estudio:

   1. Terapias inmunológicas que incluyen:

      • interferón (por ejemplo, Intron-A®),
      • terapias de bloqueo de puntos de control que no sean anticuerpos anti-PD-1/PD-L1,
      • anticuerpos contra moléculas coestimuladoras (p. CD27, CD137),
      • inmunoterapias de moléculas pequeñas (p. inhibidor de IDO1)
   2. Quimioterapia citotóxica para el cáncer

2. Ha recibido los siguientes medicamentos o tratamientos en cualquier momento dentro de las 4 semanas del día 1 del estudio:

   1. Radioterapia (Nota: la radioterapia estereotáctica, como el bisturí gamma, se puede usar ≥ 1 semana antes del registro)
   2. Inyecciones de desensibilización de alergias

   3. Altas dosis de corticoides sistémicos, con las siguientes salvedades y excepciones:

      • Se permiten dosis diarias de 10 mg o menos de prednisona (o equivalente) administradas por vía parenteral u oral en pacientes con función suprarrenal e hipofisaria normal.
      • En pacientes con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria se permiten dosis de reemplazo de esteroides.
      • Los esteroides inhalados (p. ej.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) están permitidos en dosis bajas (menos de 500 mcg de fluticasona por día, o equivalente)
      • Los corticosteroides tópicos y nasales son aceptables.
   4. Factores de crecimiento (por ej. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleucinas (por ejemplo, Proleukin®)
   6. Cualquier agente terapéutico en investigación (se permite la participación en el ensayo clínico UVA AM004)
   7. Terapias dirigidas específicas para BRAF mutado o para MEK
   8. vacuna viva
3. Tiene una adicción conocida al alcohol o las drogas y está tomando activamente esos agentes, o ha tomado estos agentes recientemente (dentro de 1 año) o tiene un uso continuo de drogas ilícitas por vía intravenosa.
4. Es VIH positivo o tiene evidencia de virus de hepatitis B o C activo con algunas excepciones.
5. Actualmente recibe nitrosoureas o ha recibido esta terapia en las 6 semanas anteriores
6. Está embarazada o amamantando. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa obtenida dentro de las 2 semanas anteriores al registro. Los hombres y las mujeres deben aceptar, en el formulario de consentimiento, usar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso del tratamiento y después del tratamiento de acuerdo con las pautas de etiquetado para cada terapia aprobada.
7. Tiene una contraindicación médica o un problema potencial para cumplir con los requisitos del protocolo a juicio del investigador.
8. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
9. Tiene enfermedad cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association.

10. Ha tenido trastornos autoinmunes previos que requieren terapia citotóxica o inmunosupresora, o trastornos autoinmunes con compromiso visceral. También se excluyen los participantes con un trastorno autoinmune activo que requiera estas terapias.

    Nota: Los siguientes no son excluyentes:

    • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. título positivo de ANA) sin síntomas
    • Evidencia clínica de vitíligo
    • Otras formas de enfermedad despigmentante
    • Artritis leve que requiere medicamentos AINE
    • Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con la inmunoterapia, si los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario se han resuelto a grado 1 o inferior.

11. Historia de otro cáncer

    Nota: los siguientes diagnósticos son excepciones y están permitidos siempre que hayan sido tratados con éxito y sin evidencia clínica de enfermedad:

    • Cualquier cáncer que haya sido tratado con éxito, sin evidencia de recurrencia posterior o metástasis durante más de 5 años
    • Cualquier cáncer sin metástasis a distancia que haya sido tratado con éxito, sin evidencia de recurrencia o metástasis durante más de 2 años
    • Cáncer de células escamosas de la piel sin metástasis conocida
    • Cáncer basocelular de la piel sin metástasis conocida
    • Carcinoma in situ de la mama (DCIS o LCIS)
    • Carcinoma in situ del cuello uterino
12. 12) Tratamiento previo con poliICLC dentro de las 4 semanas. Si un sujeto fue tratado previamente con poliICLC intratumoral y experimentó una toxicidad significativa (grado ≥3) relacionada con el tratamiento con poliICLC, el tumor tratado no debe volver a tratarse como parte de este protocolo.