Фокусированная ультразвуковая абляция и блокада антителами PD-1 при распространенных солидных опухолях (AM-003)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.
2. Прогрессирующая солидная опухоль с измеримым заболеванием.
3. Субъект должен потерпеть неудачу или иметь противопоказания к стандартной терапии.

4. Для когорты 1, основная схема (схема 1a): пациенты с прогрессирующим солидным злокачественным новообразованием, для которых монотерапия антителами PD1 или PDL1, проводимая по 3-недельному графику, одобрена FDA для лечения, у которых есть одно или несколько опухолевых образований, доступных для сфокусированного ультразвука. лечения, и которые имеют право получать (или продолжать получать) терапию блокадой PD1 или PDL1. Пациентам с увеальной меланомой схема 1а не подходит.

   Примечание. Участники, имеющие право на этот режим, могут получать терапию по основному протоколу (Схема 1a) одновременно с терапией антителами PD1/PDL1, если:

   • Прогрессирующее заболевание: субъекты с прогрессирующим заболеванием после терапии антителами PD1/PDL1 имеют право на участие в этой когорте, если для них клинически целесообразно продолжать системное лечение антителами PD1/PDL1 по мнению лечащего врача, даже если они не начали лечение в рамках этого исследования. Примеры могут включать пациента с небольшим новым поражением, но стабильным заболеванием в других местах, или очень незначительным ростом опухоли в нескольких местах у пациента без других одобренных вариантов лечения. Участники, у которых наблюдается прогрессирование после терапии антителами PD1/PDL1, могут подвергнуться интервальной резекции увеличивающихся поражений и по-прежнему будут включены в эту когорту, если у них есть стойкое нерезектабельное заболевание, доступное для лечения FUSA.
   • Ответ с персистирующим заболеванием: субъекты, которые имеют клинический ответ (SD или PR) и имеют остаточные поражения, доступные для лечения FUSA. Участники с PR имеют право на участие только в том случае, если для них клинически целесообразно продолжать терапию PD1 / PDL1 по решению лечащего врача.
   • Стабильное заболевание: большинство клинических ответов на блокаду PD1/PDL1 возникают в течение 12 недель, но могут возникать намного позже. Обычная клиническая практика обычно включает продолжение терапии антителами к PD1 в течение 1-2 лет для пациентов со стабильным заболеванием, получающих эту терапию. Таким образом, пациенты с СЗ после 12 недель терапии PD1/PDL1 в соответствии с критериями RECIST могут иметь право на Схему 1а, если их заболевание остается стабильным на фоне терапии и если их лечащий врач рекомендует продолжение терапии PD1/PDL1, даже если они не получали лечения по данной схеме. пробный.

5. Для когорты 1, вторичный режим (схема 2а): для пациентов, получавших первичную схему 1а, отдельные участники могут быть включены во вторичный режим. Это будет включать участников в следующих сценариях:

   • Стабильное заболевание.
   • Ответ в поражении, обработанном по схеме 1, но персистирующее заболевание или прогрессирование в отдельном поражении.
   • Первоначальный частичный ответ, но все еще персистирующее заболевание в области обработанного поражения.
   • Первоначальный ответ с последующим прогрессированием в обработанном поражении или отдельном участке после прекращения приема антител PD-1/PD-L1. Если есть ответ, а затем прогрессирование в месте, обработанном по Схеме 1, и остаточная опухоль соответствует критериям включения, это поражение может быть подвергнуто повторному лечению по вторичной схеме.
   • Участники с поражениями, уникальными для поражения, пролеченного по схеме 1, могут быть включены в схему 2 и получать лечение дополнительных поражений, если они соответствуют всем требованиям критериев включения. По второму режиму можно лечить до трех поражений.

   Пациенты, включенные в схему 2а, должны иметь целевое поражение, поддающееся внутриопухолевой инъекции полиИККЛ по усмотрению лечащего врача. Поражения, подлежащие лечению FUSA по схеме 2, не обязательно должны включать поражения, на которые направлена ​​схема 1. Пациент должен оставаться подходящим для терапии PD1/PDL1 Ab.

6. Для Когорты 2, первичная схема (Схема 1b): Следующие подгруппы пациентов будут иметь право на первичную схему Когорты 2, если они неэффективны (прогрессируют или не переносятся) или не подходят для всех эффективных доступных утвержденных методов лечения, которые, как известно, дают клиническая польза:

   • Пациенты с прогрессирующим солидным злокачественным новообразованием, для которых блокада PD1 или PDL1 не одобрена FDA.
   • Пациенты с метастатической увеальной меланомой
   • Пациенты с запущенными солидными злокачественными новообразованиями, для которых блокада PD1 или PDL1 одобрена FDA, но которые не имеют права на получение этой терапии из-за предшествующей неудачи, токсичности, исходного аутоиммунного заболевания или слабости.
   • Пациенты, которые ранее отвечали на терапию PD1/PDL1, но затем прогрессировали, если для них не было других доступных системных методов лечения.

   Пациенты, которые ранее проходили терапию блокадой PD-1, не должны были получать дозу в течение 4 недель до лечения FUSA.

7. Для когорты 2, вторичная схема (схема 2b): для пациентов, получавших первичную схему 1a или 1b, отдельные участники могут быть зачислены на вторичную схему. Это будет включать участников в следующих сценариях:

   • Стабильное заболевание.
   • Ответ в поражении, обработанном по схеме 1, но персистирующее заболевание или прогрессирование в отдельном поражении.
   • Первоначальный частичный ответ, но все еще персистирующее заболевание в области обработанного поражения.
   • Первоначальный ответ с последующим прогрессированием в обработанном поражении после прекращения приема антитела PD-1/PD-L1. Если есть ответ, а затем прогрессирование в месте, обработанном по Схеме 1, и остаточная опухоль соответствует критериям включения, это поражение может быть подвергнуто повторному лечению по вторичной схеме. Для участников, которые прогрессируют в месте, уникальном для обработанного поражения, они могут зарегистрироваться в Схеме 2 и пройти лечение этого нового поражения, если они соответствуют всем требованиям критериев включения.
   • Участники с поражениями, уникальными для поражения, пролеченного по схеме 1, могут быть включены в схему 2 и получать лечение дополнительных поражений, если они соответствуют всем требованиям критериев включения. По второму режиму можно лечить до трех поражений.

   Пациенты, включенные в схему 2b, должны иметь целевое поражение, поддающееся внутриопухолевой инъекции полиИККЛ по усмотрению лечащего врача. Поражение, подлежащее лечению FUSA по схеме 2, не обязательно должно быть тем же самым поражением, на которое нацелена схема 1. Переход от основной схемы 1a разрешен, если пациент больше не подходит для продолжения терапии PD1/PDL1 Ab (например, из-за аутоиммунной токсичности) и при отсутствии другого эффективного варианта системной терапии. Промежуток между процедурами FUSA по схеме 1 и схеме 2 должен составлять не менее 6 недель. Пациенты, которые испытали непредвиденный эффект устройства при первичной схеме, не подходят для вторичной схемы.

8. Один или несколько кожных, подкожных или узловых метастазов распространенной солидной опухоли. Метастазы должны быть доступны для FUSA и биопсии.

   Для ФУСА:

   Целевые поражения должны быть видны при ультразвуковом исследовании и соответствовать следующим критериям. Поражения головного мозга могут не поддаваться лечению.

   • Приблизительно 1 см (или более) в диаметре излечимого объема опухоли для поражений, подлежащих лечению с помощью FUSA.
   • Целевая обрабатываемая область должна находиться на расстоянии не менее 5 мм от поверхности кожи и меньше или равно 23 мм от поверхности кожи.
   • Целевая область лечения должна находиться на безопасном расстоянии от всех критических структур, включая, помимо прочего, ребра или другие костные структуры, жизненно важные органы, названные кровеносные сосуды или нервы.
   • Критические структуры, за исключением кожи, не будут находиться на пути дофокального ультразвука.
   • Передне-задний размер обрабатываемой зоны по данным УЗИ должен быть не менее 9 мм.

   Для биопсии:

   Биопсия может быть завершена с контролем изображения или без него.

9. Поражения, которые были выбраны для сфокусированного ультразвука, или поражения, которые были выбраны для биопсии в качестве необработанного контроля, могли ранее подвергаться облучению при условии, что:

   • Опухоль, которая ранее была облучена, прогрессировала.
   • Исходную биопсию опухолевого участка получают после прогрессирования и до включения в исследование.
10. Состояние производительности ECOG 0-2.

11. Субъекты с метастазами в головной мозг могут участвовать, если выполняются все следующие условия:

    • С момента последнего лечения не было явного роста каких-либо метастазов в головной мозг.
    • Метастазы в головной мозг на момент регистрации не превышают 2 см в диаметре.
    • Неврологическая симптоматика вернулась к исходному уровню,
    • Данных за новые или увеличивающиеся метастазы в головной мозг нет.
    • Субъекты не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до регистрации. Однако, независимо от дозы, субъекты, которые находятся на снижении дозы стероидов для лечения метастазов в головной мозг, не подходят до 7 дней после завершения этого снижения дозы стероидов.
    • Метастазы в головной мозг не подлежат лечению FUSA.
12. Адекватная функция органов
13. Способность и желание дать информированное согласие.

Критерий исключения:

Субъект будет исключен из участия в испытании, если субъект:

1. Получал следующие лекарства или лечение в любое время в течение 3 недель после 1-го дня исследования:

   1. Иммунная терапия, в том числе:

      • интерферон (например, Intron-A®),
      • терапия блокады контрольных точек, кроме антител против PD-1/PD-L1,
      • антитела к костимулирующим молекулам (например, CD27, CD137),
      • низкомолекулярная иммунная терапия (например, ингибитор IDO1)
   2. Цитотоксическая химиотерапия рака

2. Получал следующие лекарства или лечение в любое время в течение 4 недель после 1-го дня исследования:

   1. Лучевая терапия (Примечание: стереотаксическая лучевая терапия, такая как гамма-нож, может быть использована за ≥ 1 недели до регистрации)
   2. Инъекции для десенсибилизации аллергии

   3. Высокие дозы системных кортикостероидов со следующими оговорками и исключениями:

      • Суточная доза преднизолона (или его эквивалента) 10 мг или менее в сутки, вводимая парентерально или перорально, разрешена пациентам с нормальной функцией надпочечников и гипофиза.
      • У пациентов с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью разрешены заместительные дозы стероидов.
      • Ингаляционные стероиды (например, Advair®, Flovent®, Azmacort®) разрешены в низких дозах (менее 500 мкг флутиказона в день или эквивалент).
      • Допустимы местные и назальные кортикостероиды.
   4. Факторы роста (например, Прокрит®, Аранесп®, Неуласта®)
   5. Интерлейкины (например, Proleukin®)
   6. Любое исследуемое терапевтическое средство (разрешено участие в клиническом исследовании UVA AM004)
   7. Таргетная терапия, специфичная для мутированного BRAF или MEK
   8. Живая вакцина
3. Имеет известное пристрастие к алкоголю или наркотикам и активно принимает эти препараты, или недавно (в течение 1 года) принимал эти препараты или продолжает незаконное внутривенное употребление наркотиков.
4. Является ВИЧ-положительным или имеет признаки активного вируса гепатита В или С, за некоторыми исключениями.
5. Получает нитрозомочевину в настоящее время или получал эту терапию в течение предшествующих 6 недель
6. Беременна или кормит грудью. Участницы женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, полученный в течение 2 недель до регистрации. Мужчины и женщины должны дать согласие в форме согласия на использование эффективных методов контроля над рождаемостью во время курса лечения и после лечения в соответствии с инструкциями по маркировке для каждого одобренного метода лечения.
7. Имеет медицинские противопоказания или потенциальные проблемы с соблюдением требований протокола по мнению исследователя.
8. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
9. Имеет заболевание сердца III или IV класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

10. Имели место предшествующие аутоиммунные заболевания, требующие цитотоксической или иммунодепрессивной терапии, или аутоиммунные заболевания с поражением внутренних органов. Также исключаются участники с активным аутоиммунным заболеванием, требующим этих методов лечения.

    Примечание: Не являются исключением:

    • Наличие лабораторных признаков аутоиммунного заболевания (например, положительный титр ANA) без симптомов
    • Клинические проявления витилиго
    • Другие формы депигментирующей болезни
    • Легкий артрит, требующий приема НПВП
    • Наличие в анамнезе нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, при иммунотерапии, если нежелательные явления, связанные с иммунитетом, разрешились до степени 1 или ниже.

11. История другого рака

    Примечание: следующие диагнозы являются исключениями и разрешены при условии успешного лечения и отсутствия клинических признаков заболевания:

    • Любой рак, который успешно лечился, без признаков последующего рецидива или метастазирования в течение более 5 лет.
    • Любой рак без отдаленных метастазов, который успешно лечился, без признаков рецидива или метастазов в течение более 2 лет.
    • Плоскоклеточный рак кожи без известных метастазов
    • Базальноклеточный рак кожи без известных метастазов
    • Карцинома молочной железы in situ (DCIS или LCIS)
    • Карцинома in situ шейки матки
12. 12) Предыдущее лечение полиИККЛ в течение 4 недель. Если субъект ранее лечился внутриопухолевой полиИККЛ и испытывал значительную (степень ≥3) токсичность, связанную с лечением полиИКЛК, опухоль, которую лечили, не следует повторно лечить в рамках этого протокола.