Tutkimus yhdistelmähoidosta MEK-estäjän, kobimetinibin, immuunitarkistuspisteen salpauksen, atetsolitsumabin ja AUTOfagian estäjän, hydroksiklorokiinin kanssa KRAS-mutaation aiheuttamissa pitkälle edenneissä pahanlaatuisissa kasvaimissa (MEKiAUTO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pahanlaatuisuuden histologinen tai patologinen vahvistus KRAS-aktivoivalla mutaatiolla.
2. Taudin laajuus Pitkälle edennyt sairaus, jolle ei ole parannettavia vaihtoehtoja. Koehenkilöt, joita ei pidetä ehdokkaina näihin parantaviin hoitoihin, ovat kelvollisia, jos he täyttävät muut kriteerit.

3. Aiemmat hoidot

   • Haiman adenokarsinooma Potilaiden on oltava edenneet yhdistelmähoidossa, joka sisältää joko 5-fluorourasiili/kapesitabiini- ja/tai gemsitabiinipohjaista hoitoa, tai he eivät siedä sitä. Tutkittavat, jotka kokivat taudin uusiutumisen adjuvanttikemoterapian aikana tai kolmen kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian päättymisestä, ovat kelvollisia.
   • Kolorektaalinen adenokarsinooma Potilaiden on oltava edenneet 5-fluorourasiili/kapesitabiinia sisältävässä yhdistelmähoidossa tai he eivät siedä sitä, ja he ovat saaneet oksaliplatiinia ja irinotekaania.
   • MSI-H/dMMR- tai NTRK-fuusiopositiiviset kasvaimet Koehenkilöiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu hyväksytyillä lääkkeillä kasvaimiin, joissa on näitä poikkeavuuksia.
   • Muut histologiset agnostiset syövät kuin haima- ja kolorektaalinen adenokarsinooma (katso edellä; vaiheet 1 ja 2) Potilaiden on täytynyt olla edenneet tai olla sietämättömiä kaikissa tavanomaisissa hoitomuodoissa, jotka johtavat ≥ 8 viikon etenemisvapaan eloonjäämisen mediaaniin tai kokonaisvasteeseen > 5 %.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
5. Ikä ≥18 vuotta

6. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta (testitulokset 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista):

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
   • Valkosolujen (WBC) määrä ≥ 2,5 x 109/l
   • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoa
   • Hemoglobiini (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se ole sekundaarista haiman massasta johtuvan sappitukoksen aiheuttamaa kohonnutta ja dekompressiota ennen hoidon aloittamista
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi jos potilaalla on tunnettu Gilbertin tauti (≤ 3 x ULN) tai ellei se ole sekundaarista haiman massasta johtuvan sappitukoksen aiheuttamaa kohonnutta ja dekompressiota ennen tutkimushoidon antamista
   • Albumiini ≥ 3,0 g/dl
   • Kreatiniini ULN:n sisällä tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN paitsi niillä, jotka ovat saaneet vakaata antikoagulaatiohoitoa vähintään kolmen kuukauden ajan.
7. Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten immuunivasteen arviointikriteerien (IM-RECIST) mukaan ja kasvain, josta voidaan tehdä uusi biopsia, jos kymmentä riittävää parillista biopsianäytettä ei ole hankittu (vaihe 1)
8. Negatiivinen raskaustesti ja hyväksy tehokas ehkäisymuoto.
9. Synnytyssopimus Hedelmällisten miesten tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
10. Tietoinen suostumus Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ja noudatettava kaikkia tutkimusvaatimuksia.
11. Kyky noudattaa Osallistujien on kyettävä noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tutkijan arvion mukaan.
12. Syvän laskimotromboosin (DVT) testaus Osallistujille on täytynyt tehdä alaraajojen doppler-tutkimukset syvän laskimotromboosin sulkemiseksi pois seulontajakson aikana, ja heillä on oltava terapeuttinen antikoagulaatio, jos merkkejä syvästä laskimotromboosista havaitaan.
13. Laskimotromboembolian (VTE) testaus Potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada laskimotromboembolia primaarisen syövän, mukaan lukien haiman adenokarsinooman, maha-/GE-liitoksen adenokarsinooman tai keskushermoston pahanlaatuisuuden vuoksi, on tehtävä profylaktinen antikoagulaatio enoksapariinilla. Koehenkilöt, jotka eivät voi saada enoksapariinia, mutta joilla katsotaan olevan kohonnut VTE-riski, eivät ole tukikelpoisia, ja heidän on neuvoteltava päätutkijan kanssa.
14. Antikoagulaatiohoito Tutkittavat, jotka ovat vakaasti saaneet täyden annoksen antikoagulaatiolääkitystä vähintään 8 viikon ajan, katsotaan kelpoisiksi. Koehenkilöt, joilla on lisääntynyt hyytymistaakka täyden annoksen antikoagulaatiohoidossa, katsotaan kelpoisiksi vain päätutkijan suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito tutkivalla hoidolla. Osallistujat eivät ehkä ole saaneet tutkimushoitoa 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
2. Aikaisempi sädehoito Osallistujat eivät ehkä ole saaneet sädehoitoa 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Osallistujat eivät ehkä ole saaneet aikaisempaa sädehoitoa vähintään 25 %:iin luuytimestä.

3. Aikaisempi hoito Osallistujat eivät ehkä ole saaneet systeemistä kemoterapiaa 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Lisäksi seuraava aiempi hoito ei ole sallittu tutkimuksen vaiheen 1 aikana:

   • Reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittorit, jotka kohdistuvat MAP-kinaasireittiin;
   • Kaikki farmakologiset aineet, jotka estävät autofagiareittiä.

   Lisäksi seuraava aiempi hoito ei ole sallittu tutkimuksen 2. vaiheen aikana:

   • T-solujen yhteisstimuloivat aineet tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteen salpaushoidot
   • Reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittorit, jotka kohdistuvat mitogeeniaktivoidun proteiinin (MAP) kinaasireittiin;
   • Kaikki farmakologiset aineet, jotka estävät autofagiareittiä.
4. Haittatapahtumat aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta Osallistujat eivät saa aloittaa hoitoa, jos heillä on aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1 tai parempaan, lukuun ottamatta asteen ≤ 2 perifeeristä neuropatiaa tai minkä tahansa asteen hiustenlähtöä.
5. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä muita tutkimusaineita
6. Samanaikainen hoito muilla antineoplastisilla aineilla (hormonihoito hyväksyttävä)
7. Hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites
8. Potilaat, joilla on oireellisia aivoetäpesäkkeitä Potilaita, joilla on hoitamaton aivoetäpesäke ≤ 1 cm, voidaan pitää kelpoisina, jos tutkija katsoo ne oireettomiksi neuvoteltuaan lääkärin kanssa, eivätkä he tarvitse välitöntä säteilyä tai steroideja. Potilaita, joilla on aivometastaasi, jota hoidetaan ja jotka ovat stabiileja 1 kuukauden ajan, voidaan pitää kelpoisina, jos he ovat oireettomia ja saavat vakaata steroidiannosta tai jos he eivät tarvitse steroideja onnistuneen paikallishoidon jälkeen.
9. Hallitsematon hyperkalsemia tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon käyttöä.
10. Äskettäinen suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma Osallistujille ei ehkä ole tehty suurta leikkausta tai he eivät ole kokeneet merkittävää traumaattista vammaa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai he eivät ole toipumassa toimenpiteestä, joka liittyy ≤ 1. asteen haittatapahtumiin.

11. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos

    Seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on vakaa kilpirauhasenkorvaushormoni, voivat osallistua tutkimukseen.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta;
      • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja;
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
12. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkosairaus, organisoiva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa [aiemmat säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) sallitaan].
13. HIV-positiivinen seulonnassa tai milloin tahansa ennen seulontaa Potilaille, joilla ei ole aiempaa positiivista HIV-testitulosta, tehdään HIV-testi seulonnan yhteydessä, ellei se ole paikallisten säännösten mukaan sallittua.
14. Aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) infektio (krooninen tai akuutti) Määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testiksi seulonnassa. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, jonka HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti positiivinen.
15. Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio Määritelty positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
16. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus
17. Aktiivinen tuberkuloosi
18. Vaikea infektio Potilailla ei ehkä ole ollut vaikeaa infektiota 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Tähän sisältyy, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi. Kuitenkin potilailla, joille on otettu sappitieinfektion vuoksi diagnoosin yhteydessä sappitiehyen tukkeuma, on oltava toimiva sappistentti (jonka osoittaa kokonaisbilirubiinin lasku ja ≤ 2 x ULN) ja infektio on ratkaistu (määritelty kohonneiden valkosolujen normalisoitumisena antibioottikuuri (vähintään seitsemän päivää) ennen hoidon aloittamista.
19. Viimeaikainen antibioottihoito Potilaita ei ehkä ole hoidettu terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä (IV) antibiooteilla 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta sappitieinfektiota, joka johtuu haimamassasta peräisin olevan sappitiehyen tukkeutumisesta. Profylaktisia antibiootteja saavat potilaat ovat oikeutettuja tutkimukseen.
20. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus Potilaalla ei välttämättä ole merkittävää sydän- ja verisuonisairautta 12 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kohtaushäiriötä, hallitsematonta verenpainetautia tai epästabiilia rytmihäiriötä tai epästabiilia angina pectoris-sairautta 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
21. Vasemman kammion ejektiofraktio alle laitoksen normaalin alarajan tai alle 50 % sen mukaan kumpi on alempi
22. Lähtötason QTcF ≥ 450 ms (miehet) tai ≥ 470 ms (naiset)
23. Asteen ≥ 3 verenvuototapahtuma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
24. Aiempi autologinen kantasolu, allogeeninen kantasolu tai kiinteä elinsiirto
25. Anamneesi pahanlaatuinen kasvain Potilaalla ei ehkä ole ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin PDA:ta kahden vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski.
26. Äskettäiset rokotukset Potilaita ei ehkä ole hoidettu elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai he eivät ennakoi tällaisen rokotteen tarvetta atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta.
27. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
28. Tunnettu allergia tai yliherkkyys 4-aminokinoliiniyhdisteille tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle

29. Viimeaikainen immunosuppressiohoito

    Potilaita ei ehkä ole hoidettu systeemisellä immunosuppressiivisella lääkityksellä 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, tai he eivät ole ennakoineet systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarvetta tutkimuksen aikana, seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja, kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he saavat < 10 mg prednisonia päivässä.
    • Potilaat, jotka saivat kerta-annoksen systeemistä immunosuppressanttia, voivat osallistua tutkimukseen päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
30. Kyvyttömyys niellä lääkkeitä tai imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä

31. Verkkokalvon patologian historia

    Erityisesti potilaat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä tällä hetkellä tiedetään olevan verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) riskitekijöitä, mukaan lukien:

    • Glaukooma, jonka silmänpaine on ≥ 21 mmHg;
    • asteen ≥ 2 seerumin kolesteroli;
    • asteen ≥ 2 hypertriglyseridemia;
    • Asteen ≥ 2 hallitsematon verenpainetauti (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitys hallinnassa asteeseen ≤ 1 oleva verenpainetauti).
32. Raskaus ja imetys
33. Muut vasta-aiheiset tilat (hoitavan tutkijan lausunto)
34. Samanaikainen voimakkaat CYP3A4:n estäjät ja induktorit Samanaikainen hoito on sallittu, jos lääkityksen ei odoteta vaikuttavan tutkimuslääkkeen turvallisuuden tai tehon arviointiin.
35. Hallitsematon psoriaasi, porfyria, proksimaalinen myopatia tai neuropatia
36. Vaikea masennus Potilaat, jotka ovat olleet sairaalassa masennuksen vuoksi viimeisen 2 vuoden aikana tai jotka ovat aiemmin yrittäneet itsemurhaa, suljetaan pois.
37. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos
38. Sidekudossairauksien historia
39. Potilaat, jotka saavat enemmän kuin kerran päivässä antasidihoitoa

40. Jonkin seuraavista lääkkeistä samanaikainen käyttö:

    • Digoksiini
    • Farmakologiset aineet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
    • Meflokiini tai muut aineet, jotka voivat alentaa kouristuskynnystä
    • Epilepsialääkkeet
    • Metotreksaatti
    • Syklosporiini
    • Ampisilliini
    • Simetidiini