Studie av kombinasjonsterapi med MEK-hemmeren, Cobimetinib, Immune Checkpoint Blockade, Atezolizumab og AUTOphagy Inhibitor, Hydroxychloroquine i KRAS-muterte avanserte maligniteter (MEKiAUTO)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller patologisk bekreftelse av malignitet med en KRAS-aktiverende mutasjon.
2. Sykdomsomfang Avansert sykdom som ingen kurerbare alternativer er tilgjengelige for. Emner som ikke anses som kandidater for disse kurative terapiene vil være kvalifisert hvis de oppfyller andre kriterier.

3. Tidligere behandlinger

   • Bukspyttkjerteladenokarsinom Pasienter må ha utviklet seg med eller være intolerante overfor kombinasjonsbehandling som inneholder enten 5-fluorouracil/capecitabin- og/eller gemcitabinbasert behandling. Personer som opplevde tilbakefall av sykdom mens de fikk adjuvant kjemoterapi eller innen tre måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi er kvalifisert.
   • Kolorektalt adenokarsinom Pasienter må ha utviklet seg med eller være intolerante overfor kombinasjonsbehandling som inneholder 5-Fluorouracil/Capecitabin, og må ha fått oksaliplatin og irinotekan.
   • MSI-H/dMMR- eller NTRK-fusjonspositive svulster. Forsøkspersonene må ha mottatt tidligere behandling med godkjente legemidler for svulster med disse aberrasjonene.
   • Histologiske agnostiske kreftformer andre enn bukspyttkjertel- og kolorektalt adenokarsinom (se ovenfor; fase 1 og 2) Pasienter må ha progrediert med eller være intolerante overfor alle standardbehandlinger som resulterer i en median progresjonsfri overlevelsesfordel på ≥ 8 uker, eller total responsrate på >5 %.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
5. Alder ≥18 år

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon (testresultater innen 14 dager før oppstart av studiebehandling):

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
   • Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L uten transfusjon
   • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre forhøyet sekundært til bilær obstruksjon fra bukspyttkjertelmassen og mottakelig for dekompresjon før oppstart av behandling
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, med mindre hos pasienter med kjent Gilbert-sykdom (≤ 3 x ULN), eller med mindre forhøyet sekundær til bilær obstruksjon fra bukspyttkjertelmassen og mottagelig for dekompresjon før administrering av undersøkelsesbehandling
   • Albumin ≥ 3,0 g/dL
   • Kreatinin innenfor ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
   • International Normalized Ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN bortsett fra de som er på stabil antikoagulasjon i minst tre måneder.
7. Målbar sykdom i henhold til immunmodifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (IM-RECIST) og svulst tilgjengelig for fersk biopsi hvis ti tilstrekkelige parede biopsiprøver ikke er anskaffet (fase 1)
8. Negativ graviditetstest og godta effektiv prevensjonsform.
9. Prevensjonsavtale Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i opptil 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Informert samtykke Deltakerne må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og for å overholde alle studiekrav.
11. Evne til å etterkomme Deltakerne må være i stand til å overholde studieprotokollen, i henhold til etterforskerens vurdering.
12. Testing av dyp venetrombose (DVT) Deltakerne må ha gjennomgått doppler i nedre ekstremiteter for å utelukke DVT innen screeningsperioden, og gjennomgå terapeutisk antikoagulasjon hvis tegn på DVT er identifisert.
13. Venøs tromboembolisme (VTE)-testing Pasienter som anses å ha økt risiko for VTE basert på primær kreft, som inkluderer adenokarsinom i bukspyttkjertelen, adenokarsinom i mage/GE-overgang eller malignitet i CNS, skal gjennomgå profylakse antikoagulasjon med enoksaparin. Personer som ikke er i stand til å motta enoksaparin, men som anses å ha økt risiko for VTE, vil ikke være kvalifisert og konsultasjon med hovedetterforskeren er nødvendig.
14. Antikoagulasjonsbehandling Personer som er stabile på fulldose antikoagulasjonsmedisiner i minst 8 uker anses kvalifisert. Imidlertid vil forsøkspersoner som har en økt blodproppbyrde på full dose antikoagulasjon kun anses som kvalifisert med godkjenning fra hovedetterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med utredningsterapi. Det kan hende at deltakerne ikke har hatt noen behandlinger med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
2. Tidligere strålebehandling Deltakerne kan ikke ha hatt strålebehandling innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Deltakerne kan ikke ha hatt tidligere strålebehandling til 25 % eller mer av benmargen.

3. Tidligere behandlingsdeltakere kan ikke ha hatt systemisk kjemoterapi innen 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen.

   I tillegg er følgende tidligere behandling ikke tillatt under fase 1 av studien:

   • Reseptortyrosinkinasehemmere rettet mot MAP-kinaseveien;
   • Eventuelle farmakologiske midler som hemmer autofagiveien.

   I tillegg er følgende tidligere behandling ikke tillatt under fase 2 av studien:

   • T-celle-ko-stimulerende midler eller immunsjekkpunktblokkadeterapier
   • Reseptortyrosinkinasehemmere rettet mot mitogen-aktivert protein (MAP) kinasevei;
   • Eventuelle farmakologiske midler som hemmer autofagiveien.
4. Bivirkninger fra tidligere behandling mot kreft Deltakerne kan ikke starte behandling hvis de har bivirkninger fra tidligere behandling mot kreft som ikke har gått over til grad ≤ 1 eller bedre, med unntak av grad ≤ 2 perifer nevropati eller alopeci av grad.
5. Pasienter som for tiden mottar andre undersøkelsesmidler
6. Samtidig behandling med andre antineoplastiske midler (hormonbehandling akseptabelt)
7. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites
8. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser Personer med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan anses som kvalifiserte hvis de anses som asymptomatiske av utrederen etter konsultasjon med medisinsk monitor, og krever ikke umiddelbar stråling eller steroider. Pasienter med hjernemetastaser som er behandlet og stabil i 1 måned kan anses som kvalifisert hvis de er asymptomatiske og på stabil dose av steroider, eller hvis de ikke trenger steroider etter vellykket lokal terapi.
9. Ukontrollert hyperkalsemi eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling.
10. Nylig større operasjon eller betydelig traumatisk skade Deltakerne kan ikke ha gjennomgått større operasjoner eller opplevd betydelig traumatisk skade innen 14 dager før studiebehandlingen startet, eller er i ferd med å komme seg etter en prosedyre relatert til uønskede hendelser av ≤ grad 1.

11. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt

    Med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker stabilt skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på et stabilt insulinregime er kvalifisert for studien.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten;
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider;
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiell lungesykdom, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi [historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose]) er tillatt.
13. Positiv for HIV ved screening eller når som helst før screening Pasienter uten tidligere positivt HIV-testresultat vil gjennomgå en HIV-test ved screening, med mindre det ikke er tillatt i henhold til lokale forskrifter.
14. Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt) Definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistofftest ved screening, er kvalifisert for studien.
15. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon Definert som positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
16. Kjent klinisk signifikant leversykdom
17. Aktiv tuberkulose
18. Alvorlig infeksjon Pasienter kan ikke ha hatt en alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. Pasienter som ble innlagt for galleveisinfeksjon på grunn av galleveisobstruksjon ved diagnosetidspunktet må imidlertid ha en fungerende gallestent (som vist ved synkende total bilirubin og ≤ 2 x ULN) og løst infeksjon (definert ved normalisering av forhøyede hvite blodlegemer). antall, fravær av tegn på infeksjon) og fullføring av en antibiotikakur (minst en syv-dagers kur) før oppstart av behandlingen.
19. Nylig antibiotikabehandling Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, bortsett fra galleveisinfeksjon på grunn av gallegangobstruksjon fra bukspyttkjertelmassen. Pasienter som får profylaktisk antibiotika er kvalifisert for studien.
20. Betydelig kardiovaskulær sykdom Pasienten har kanskje ikke signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder før oppstart av studiebehandling, anfallsforstyrrelse, ukontrollert hypertensjon eller ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
21. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under institusjonell nedre normalgrense eller under 50 %, avhengig av hva som er lavest
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (hann) eller ≥ 470 ms (kvinner)
23. Grad ≥ 3 blødning eller blødningshendelse innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
24. Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
25. Malignitetshistorie Pasienten har kanskje ikke en annen malignitetshistorie enn PDA innen 2 år før screening, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død.
26. Nylig vaksinasjon Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forutse behovet for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
27. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
28. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor 4-aminokinolinforbindelser eller noen av studiemedisinens hjelpestoffer

29. Nylig immunsuppressiv behandling

    Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med systemisk immunsuppressiv medisin innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forutse behovet for systemisk immunsuppressiv medisin i løpet av studien, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk mineralokortikoider, kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt, er kvalifisert for studien dersom de får tilsvarende < 10 mg prednison daglig.
    • Pasienter som fikk en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin er kvalifisert for studien etter godkjenning fra hovedetterforskeren.
30. Manglende evne til å svelge medisiner eller malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner

31. Historie om retinal patologi

    Spesifikt vil pasienter bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen risikofaktorer for retinal veneokklusjon (RVO), inkludert:

    • Glaukom med intraokulært trykk ≥ 21 mmHg;
    • Grad ≥ 2 serumkolesterol;
    • Grad ≥ 2 hypertriglyseridemi;
    • Grad ≥ 2 ukontrollert hypertensjon (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensive medisiner til grad ≤ 1 er kvalifisert).
32. Graviditet og amming
33. Andre kontraindiserte tilstander (uttalelse fra behandlende etterforsker)
34. Samtidig sterke CYP3A4-hemmere og induktorer Samtidig behandling er tillatt dersom medisinen ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerhet eller effekt av studiemedikamentet.
35. Ukontrollert psoriasis, porfyri, proksimal myopati eller nevropati
36. Alvorlig depresjon Personer innlagt på sykehus for depresjon i løpet av de siste 2 årene, eller som har tidligere selvmordsforsøk vil bli ekskludert.
37. Glukose-6-fosfat dehydrogenase mangel
38. Historie om bindevevsforstyrrelser
39. Personer på mer enn én daglig dose syrenøytraliserende terapi

40. Samtidig bruk av noen av følgende legemidler:

    • Digoksin
    • Farmakologiske midler kjent for å forlenge QT-intervallet
    • Meflokin eller andre midler som kan senke krampeterskelen
    • Antiepileptika
    • Metotreksat
    • Syklosporin
    • Ampicillin
    • Cimetidin