Badanie terapii skojarzonej z inhibitorem MEK, kobimetynibem, blokadą immunologicznego punktu kontrolnego, atezolizumabem i inhibitorem AUTOfagii, hydroksychlorochiną w zaawansowanych nowotworach z mutacją KRAS (MEKiAUTO)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub patologiczne potwierdzenie złośliwości z mutacją aktywującą KRAS.
2. Stopień zaawansowania choroby Zaawansowana choroba, dla której nie ma możliwości wyleczenia. Osoby, które nie zostały uznane za kandydatów do tych terapii leczniczych, będą kwalifikować się, jeśli spełnią inne kryteria.

3. Wcześniejsze zabiegi

   • Gruczolakorak trzustki Pacjenci muszą mieć progresję lub nie tolerują terapii skojarzonej zawierającej terapię opartą na 5-fluorouracylu/kapecytabinie i (lub) gemcytabinie. Kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby podczas otrzymywania chemioterapii uzupełniającej lub w ciągu trzech miesięcy od zakończenia chemioterapii uzupełniającej.
   • Gruczolakorak jelita grubego Pacjenci muszą mieć progresję lub nie tolerują terapii skojarzonej zawierającej 5-fluorouracyl/kapecytabinę i muszą otrzymywać oksaliplatynę i irynotekan.
   • Guzy z dodatnim wynikiem fuzji MSI-H/dMMR lub NTRK Pacjenci musieli wcześniej otrzymać zatwierdzone leki na guzy z tymi aberracjami.
   • Raki niezależne od histologii inne niż gruczolakorak trzustki i jelita grubego (patrz powyżej; faza 1 i 2) Pacjenci muszą mieć progresję lub nie tolerują wszystkich standardowych terapii, które skutkują medianą korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji wynoszącą ≥ 8 tygodni lub całkowitym odsetkiem odpowiedzi > 5%.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
5. Wiek ≥18 lat

6. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych (wyniki badań w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
   • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2,5 x 109/l
   • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l bez transfuzji
   • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest podwyższona wtórnie do niedrożności dróg żółciowych z masy trzustki i podatna na dekompresję przed rozpoczęciem leczenia
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN, chyba że u pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta (≤ 3 x GGN) lub podwyższone wtórnie do niedrożności dróg żółciowych z masy trzustki i podatne na dekompresję przed podaniem badanej terapii
   • Albumina ≥ 3,0 g/dl
   • Kreatynina w granicach GGN lub klirens kreatyniny obliczony (CrCl) >50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem osób, które są na stabilnym leczeniu przeciwzakrzepowym przez co najmniej trzy miesiące.
7. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi zmodyfikowanej immunologicznie w guzach litych (IM-RECIST) i guz dostępny do świeżej biopsji, jeśli nie uzyskano dziesięciu odpowiednich par biopsji (faza 1)
8. Negatywny test ciążowy i zgoda na skuteczną antykoncepcję.
9. Zgoda na kontrolę urodzeń Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń podczas badania i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
10. Świadoma zgoda Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz do przestrzegania wszystkich wymagań dotyczących badania.
11. Zdolność do przestrzegania Zgodnie z oceną badacza, uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać protokołu badania.
12. Badanie zakrzepicy żył głębokich (DVT) Uczestnicy muszą mieć wykonane badanie dopplerowskie kończyn dolnych w celu wykluczenia zakrzepicy żył głębokich w okresie przesiewowym oraz poddani terapeutycznej antykoagulacji, jeśli zostaną zidentyfikowane dowody na zakrzepicę żył głębokich.
13. Badanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ŻChZZ na podstawie pierwotnego raka, w tym gruczolakoraka trzustki, gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przewodnikowego lub nowotworu złośliwego OUN, powinni być poddani profilaktycznej antykoagulacji enoksaparyną. Pacjenci, którzy nie mogą otrzymać enoksaparyny, ale mają zwiększone ryzyko VTE, nie będą kwalifikować się i wymagana jest konsultacja z głównym badaczem.
14. Leczenie przeciwzakrzepowe Pacjenci, których stan stabilny utrzymuje się na pełnych dawkach leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej 8 tygodni, są uznawani za kwalifikujących się. Jednak pacjenci, u których występuje zwiększone obciążenie skrzepami po pełnej dawce antykoagulacji, zostaną uznani za kwalifikujących się tylko za zgodą głównego badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie terapią eksperymentalną. W ciągu 28 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania uczestnicy mogli nie przechodzić żadnych terapii eksperymentalnych.
2. Wcześniejsza radioterapia Uczestnicy mogli nie być poddawani radioterapii w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uczestnicy mogli nie mieć wcześniejszej radioterapii do 25% lub więcej szpiku kostnego.

3. Uczestnicy wcześniejszej terapii mogli nie otrzymać ogólnoustrojowej chemioterapii w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   Ponadto podczas fazy 1 badania nie jest dozwolone następujące uprzednie leczenie:

   • Inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej ukierunkowane na szlak kinazy MAP;
   • Wszelkie środki farmakologiczne hamujące szlak autofagii.

   Ponadto podczas fazy 2 badania niedozwolone jest następujące uprzednie leczenie:

   • Środki kostymulujące limfocyty T lub terapie blokujące punkty kontrolne układu odpornościowego
   • Inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej ukierunkowane na szlak kinazy białka aktywowanego mitogenem (MAP);
   • Wszelkie środki farmakologiczne hamujące szlak autofagii.
4. Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową Uczestnicy nie mogą rozpocząć leczenia, jeśli wystąpią u nich działania niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 lub wyższego, z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 lub łysienia dowolnego stopnia.
5. Pacjenci otrzymujący obecnie inne leki badane
6. Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi (dopuszczalna terapia hormonalna)
7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze
8. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤ 1 cm mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli badacz uzna ich za bezobjawowych po konsultacji z monitorującym i nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są leczeni i stabilni przez 1 miesiąc, mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli nie mają objawów i otrzymują stabilną dawkę steroidów lub jeśli nie wymagają stosowania steroidów po skutecznej terapii miejscowej.
9. Niekontrolowana hiperkalcemia lub objawowa hiperkalcemia wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami.
10. Niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz. Uczestnicy nie mogli przejść poważnego zabiegu chirurgicznego ani nie doświadczyli poważnego urazu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani nie dochodzili do siebie po zabiegu związanym ze zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≤ 1.

11. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności

    Z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy otrzymują stabilny hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują stabilny schemat leczenia insuliną.

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi, o ile spełnione są wszystkie poniższe warunki:

      • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała;
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania;
      • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód czynnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej [wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolony].
13. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem Pacjenci bez wcześniejszego pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV zostaną poddani testowi na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, chyba że jest to dozwolone przez lokalne przepisy.
14. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre) Zdefiniowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni całkowity test na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania przesiewowego.
15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) Zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
16. Znana klinicznie istotna choroba wątroby
17. Aktywna gruźlica
18. Ciężkie zakażenie Pacjenci mogli nie mieć ciężkiego zakażenia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Obejmuje to między innymi hospitalizację z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Jednak pacjenci, którzy zostali przyjęci z powodu zakażenia dróg żółciowych z powodu niedrożności dróg żółciowych w momencie rozpoznania, muszą mieć funkcjonujący stent do dróg żółciowych (o czym świadczy spadek stężenia bilirubiny całkowitej i ≤ 2 x GGN) oraz ustąpić zakażenie (zdefiniowane jako normalizacja podwyższonego poziomu białych krwinek liczby, brak objawów zakażenia) oraz ukończenie kuracji antybiotykowej (co najmniej siedmiodniowej) przed rozpoczęciem leczenia.
19. Niedawne leczenie antybiotykami Pacjenci mogli nie być leczeni terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi (IV) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem infekcji dróg żółciowych spowodowanych niedrożnością dróg żółciowych spowodowaną guzem trzustki. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki.
20. Istotna choroba sercowo-naczyniowa U pacjenta może nie występować istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, napady padaczkowe, niekontrolowane nadciśnienie lub niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
21. Frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa
22. Wyjściowy QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety)
23. Krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3. w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
24. Przeszczep autologicznej komórki macierzystej, allogenicznej komórki macierzystej lub narządu miąższowego
25. Historia choroby nowotworowej W ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym pacjent nie może mieć historii choroby nowotworowej innej niż PDA, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome.
26. Niedawne szczepienie Pacjenci mogli nie być leczeni żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywać potrzebę takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
27. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
28. Znana alergia lub nadwrażliwość na związki 4-aminochinoliny lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku

29. Niedawne leczenie immunosupresyjne

    Pacjenci mogli nie być leczeni ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywać potrzebę ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w trakcie badania, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy, kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności kory nadnerczy, kwalifikują się do badania, jeśli otrzymują dawkę odpowiadającą < 10 mg prednizonu na dobę.
    • Pacjenci, którzy otrzymali jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego, kwalifikują się do badania po zatwierdzeniu przez głównego badacza.
30. Niezdolność do połknięcia leku lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie

31. Historia patologii siatkówki

    W szczególności pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli obecnie wiadomo, że mają jakiekolwiek czynniki ryzyka zakrzepu żyły siatkówki (RVO), w tym:

    • Jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥ 21 mmHg;
    • Cholesterol w surowicy stopnia ≥ 2;
    • hipertrójglicerydemia stopnia ≥ 2;
    • Niekontrolowane nadciśnienie stopnia ≥ 2 (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do stopnia ≤ 1 w wywiadzie kwalifikują się).
32. Ciąża i karmienie piersią
33. Inne stany przeciwwskazane (opinia prowadzącego badania)
34. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 Jednoczesne leczenie jest dozwolone, jeśli lek nie wpływa na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leku.
35. Niekontrolowana łuszczyca, porfiria, miopatia proksymalna lub neuropatia
36. Ciężka depresja Osoby hospitalizowane z powodu depresji w ciągu ostatnich 2 lat lub mające wcześniejsze próby samobójcze zostaną wykluczone.
37. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
38. Historia chorób tkanki łącznej
39. Osoby otrzymujące więcej niż jedną dawkę dziennie leku zobojętniającego kwas żołądkowy

40. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z następujących leków:

    • Digoksyna
    • Środki farmakologiczne, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
    • Meflochina lub inne środki, które mogą obniżać próg drgawkowy
    • Leki przeciwpadaczkowe
    • Metotreksat
    • Cyklosporyna
    • Ampicylina
    • Cymetydyna