Studie zur Kombinationstherapie mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib, der Immun-Checkpoint-Blockade, Atezolizumab und dem AUTOphagie-Inhibitor Hydroxychloroquin bei KRAS-mutierten fortgeschrittenen malignen Erkrankungen (MEKiAUTO)

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder pathologische Bestätigung einer Malignität mit einer KRAS-aktivierenden Mutation.
2. Ausmaß der Erkrankung Fortgeschrittene Erkrankung, für die keine heilbaren Optionen zur Verfügung stehen. Probanden, die nicht als Kandidaten für diese heilenden Therapien gelten, kommen in Frage, wenn sie andere Kriterien erfüllen.

3. Vorbehandlungen

   • Pankreas-Adenokarzinom Die Probanden müssen unter einer Kombinationstherapie, die entweder eine 5-Fluorouracil/Capecitabin- und/oder eine Gemcitabin-basierte Therapie enthält, fortgeschritten sein oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Kombinationstherapie aufweisen. Probanden, bei denen es während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von drei Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie zu einem Wiederauftreten der Krankheit kam, sind teilnahmeberechtigt.
   • Kolorektales Adenokarzinom Die Probanden müssen unter einer Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil/Capecitabin eine Progression oder Unverträglichkeit aufweisen und Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben.
   • MSI-H/dMMR- oder NTRK-Fusions-positive Tumore Die Probanden müssen eine vorherige Behandlung mit zugelassenen Arzneimitteln für Tumore mit diesen Aberrationen erhalten haben.
   • Histologie-agnostische Krebsarten außer Bauchspeicheldrüsen- und kolorektalem Adenokarzinom (siehe oben; Phase 1 und 2) Die Probanden müssen unter allen Standardtherapien, die zu einem medianen progressionsfreien Überlebensvorteil von ≥ 8 Wochen oder einer Gesamtansprechrate führen, fortgeschritten sein oder diese nicht vertragen von >5%.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Alter ≥18 Jahre

6. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion (Testergebnisse innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
   • Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2,5 x 109/l
   • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l ohne Transfusion
   • Hämoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, sie sind aufgrund einer biliären Obstruktion durch die Masse der Bauchspeicheldrüse erhöht und vor Beginn der Therapie dekomprimierbar
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit (≤ 3 x ULN), oder es sei denn, es ist infolge einer biliären Obstruktion durch die Masse der Bauchspeicheldrüse erhöht und vor der Verabreichung der Prüftherapie für eine Dekompression zugänglich
   • Albumin ≥ 3,0 g/dl
   • Kreatinin innerhalb ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
   • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten, die seit mindestens drei Monaten eine stabile Antikoagulation erhalten.
7. Messbare Erkrankung gemäß Immune-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (IM-RECIST) und Tumor, der für eine frische Biopsie zugänglich ist, wenn nicht zehn adäquate gepaarte Biopsieproben beschafft wurden (Phase 1)
8. Negativer Schwangerschaftstest und Zustimmung zu einer wirksamen Form der Empfängnisverhütung.
9. Vereinbarung zur Empfängnisverhütung Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Einverständniserklärung Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
11. Fähigkeit zur Einhaltung Die Teilnehmer müssen nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage sein, das Studienprotokoll einzuhalten.
12. Test auf tiefe Venenthrombose (TVT) Die Teilnehmer müssen sich innerhalb des Untersuchungszeitraums einer Doppleruntersuchung der unteren Extremitäten unterzogen haben, um eine TVT auszuschließen, und sich einer therapeutischen Antikoagulation unterziehen, wenn Anzeichen einer TVT festgestellt werden.
13. Test auf venöse Thromboembolie (VTE) Patienten, bei denen ein erhöhtes VTE-Risiko aufgrund eines primären Karzinoms, einschließlich Adenokarzinom des Pankreas, Adenokarzinom des Magens/GE-Übergangs oder Malignität des ZNS, besteht, müssen sich einer prophylaktischen Antikoagulation mit Enoxaparin unterziehen. Probanden, die Enoxaparin nicht erhalten können, aber als erhöhtes VTE-Risiko gelten, sind nicht geeignet und es ist eine Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt erforderlich.
14. Antikoagulationsbehandlung Probanden, die mindestens 8 Wochen lang stabil auf Antikoagulationsmedikation in voller Dosis sind, gelten als förderfähig. Patienten mit einer erhöhten Gerinnungslast bei Volldosis-Antikoagulation werden jedoch nur mit Zustimmung des Hauptprüfarztes als geeignet betrachtet.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Prüftherapie. Die Teilnehmer dürfen innerhalb der 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine Behandlungen mit der Prüftherapie erhalten haben.
2. Vorherige Strahlentherapie Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben. Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine vorherige Bestrahlung von 25 % oder mehr des Knochenmarks.

3. Vorherige Therapie Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung keine systemische Chemotherapie erhalten haben.

   Darüber hinaus ist die folgende Vorbehandlung während Phase 1 der Studie nicht erlaubt:

   • Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf den MAP-Kinase-Signalweg abzielen;
   • Alle pharmakologischen Mittel, die den Autophagieweg hemmen.

   Darüber hinaus ist die folgende Vorbehandlung während der Phase 2 der Studie nicht erlaubt:

   • T-Zell-Co-stimulierende Wirkstoffe oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien
   • Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf den Mitogen-aktivierten Protein (MAP)-Kinase-Signalweg abzielen;
   • Alle pharmakologischen Mittel, die den Autophagieweg hemmen.
4. Unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie Die Teilnehmer dürfen keine Behandlung beginnen, wenn sie Nebenwirkungen aus einer vorherigen Krebstherapie haben, die nicht auf Grad ≤ 1 oder besser abgeklungen sind, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie Grad ≤ 2 oder Alopezie jeglichen Grades.
5. Patienten, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten
6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Mitteln (Hormontherapie zulässig)
7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites
8. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen Probanden mit unbehandelten Hirnmetastasen ≤ 1 cm können als förderfähig betrachtet werden, wenn sie vom Prüfarzt nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor als asymptomatisch eingestuft werden und keine sofortige Bestrahlung oder Steroide benötigen. Patienten mit Hirnmetastasen, die für 1 Monat behandelt und stabil sind, können als förderfähig angesehen werden, wenn sie asymptomatisch sind und eine stabile Steroiddosis erhalten oder wenn sie nach erfolgreicher lokaler Therapie keine Steroide benötigen.
9. Unkontrollierte Hyperkalzämie oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert.
10. Kürzliche größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen haben oder keine signifikante traumatische Verletzung erlitten haben oder sich von einem Eingriff im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen von ≤ Grad 1 erholt haben.

11. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche

    Mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein stabiles Schilddrüsen-Ersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulinbehandlung erhalten, sind für die Studie geeignet.

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken;
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide;
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs [Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig].
13. HIV-positiv beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, es sei denn, dies ist nach örtlichen Vorschriften zulässig.
14. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut) Definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest beim Screening, sind für die Studie geeignet.
15. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion Definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
16. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung
17. Aktive Tuberkulose
18. Schwere Infektion Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine schwere Infektion gehabt haben. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündung. Allerdings müssen Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose wegen einer Gallenwegsinfektion aufgrund einer Gallengangsobstruktion eingeliefert wurden, einen funktionierenden Gallenstent (wie durch abnehmendes Gesamtbilirubin und ≤ 2 x ULN nachgewiesen) und eine abgeklungene Infektion (definiert durch Normalisierung erhöhter weißer Blutkörperchen) aufweisen Zählung, Fehlen von Infektionszeichen) und Abschluss einer Antibiotikakur (mindestens sieben Tage) vor Beginn der Therapie.
19. Kürzliche Antibiotikabehandlung Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht mit therapeutischen oralen oder intravenösen (IV) Antibiotika behandelt worden sein, mit Ausnahme einer Gallenwegsinfektion aufgrund einer Gallengangsobstruktion durch die Masse der Bauchspeicheldrüse. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten, sind für die Studie geeignet.
20. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung Der Patient darf innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, Anfallsleiden, unkontrollierte Hypertonie oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung haben.
21. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
22. Ausgangs-QTcF ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
23. Hämorrhagie Grad ≥ 3 oder Blutungsereignis innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
24. Vorherige autologe Stammzell-, allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
25. Malignität in der Vorgeschichte Der Patient darf innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening keine andere Malignität als PDA in der Vorgeschichte haben, mit Ausnahme von Patienten mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko.
26. Kürzlich erfolgte Impfung Die Patienten wurden möglicherweise nicht innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff behandelt oder erwarten die Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis.
27. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
28. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinolin-Verbindungen oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments

29. Kürzliche immunsuppressive Behandlung

    Die Patienten dürfen nicht innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten behandelt worden sein oder die Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation im Verlauf der Studie erwarten, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die Mineralokortikoide, Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet, wenn sie täglich < 10 mg Prednison erhalten.
    • Patienten, die eine einmalige Impulsdosis eines systemischen Immunsuppressivums erhalten haben, sind nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt für die Studie geeignet.
30. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken oder Malabsorptionszustand, der die Aufnahme von oral verabreichten Medikamenten verändern würde

31. Geschichte der Netzhautpathologie

    Insbesondere werden Patienten von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie Risikofaktoren für einen retinalen Venenverschluss (RVO) haben, einschließlich:

    • Glaukom mit Augeninnendruck ≥ 21 mmHg;
    • Serumcholesterin Grad ≥ 2;
    • Hypertriglyzeridämie Grad ≥ 2;
    • Unkontrollierte Hypertonie Grad ≥ 2 (Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten auf Grad ≤ 1 kontrolliert wurde, sind geeignet).
32. Schwangerschaft und Stillzeit
33. Andere kontraindizierte Erkrankungen (Meinung des behandelnden Prüfarztes)
34. Begleitende starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren Die gleichzeitige Behandlung ist zulässig, wenn nicht zu erwarten ist, dass das Medikament die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit des Studienmedikaments beeinträchtigt.
35. Unkontrollierte Psoriasis, Porphyrie, proximale Myopathie oder Neuropathie
36. Schwere Depression Probanden, die innerhalb der letzten 2 Jahre wegen Depressionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder frühere Suizidversuche hatten, werden ausgeschlossen.
37. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
38. Vorgeschichte von Bindegewebserkrankungen
39. Probanden, die mehr als einmal täglich eine Antazida-Therapie erhalten

40. Gleichzeitige Anwendung eines der folgenden Arzneimittel:

    • Digoxin
    • Pharmakologische Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
    • Mefloquin oder andere Mittel, die die Krampfschwelle senken können
    • Antiepileptika
    • Methotrexat
    • Cyclosporin
    • Ampicillin
    • Cimetidin