Studie van combinatietherapie met de MEK-remmer, cobimetinib, Immune Checkpoint Blockade, Atezolizumab en de AUTOfagie-remmer, Hydroxychloroquine bij KRAS-gemuteerde geavanceerde maligniteiten (MEKiAUTO)

Inclusiecriteria:

1. Histologische of pathologische bevestiging van maligniteit met een KRAS-activerende mutatie.
2. Omvang van de ziekte Gevorderde ziekte waarvoor geen geneesbare opties beschikbaar zijn. Proefpersonen die niet als kandidaat voor deze curatieve therapieën worden beschouwd, komen in aanmerking als ze aan andere criteria voldoen.

3. Voorafgaande behandelingen

   • Adenocarcinoom van de alvleesklier Proefpersonen moeten progressie hebben ondergaan tijdens of intolerant zijn voor combinatietherapie met ofwel 5-fluorouracil/capecitabine- en/of gemcitabine-gebaseerde therapie. Proefpersonen die een recidief van de ziekte hebben ervaren terwijl ze adjuvante chemotherapie kregen of binnen drie maanden na het voltooien van adjuvante chemotherapie, komen in aanmerking.
   • Colorectaal adenocarcinoom Proefpersonen moeten gevorderd zijn met of intolerant zijn voor combinatietherapie met 5-fluorouracil/capecitabine, en moeten oxaliplatine en irinotecan hebben gekregen.
   • MSI-H/dMMR- of NTRK-fusie-positieve tumoren Proefpersonen moeten vooraf zijn behandeld met goedgekeurde geneesmiddelen voor tumoren die deze afwijkingen bevatten.
   • Andere histologie-agnostische kankers dan pancreas- en colorectaal adenocarcinoom (zie hierboven; fase 1 en 2) Proefpersonen moeten progressie hebben ondergaan of intolerant zijn voor alle standaardbehandelingen die resulteren in een mediane progressievrije overlevingswinst van ≥ 8 weken, of een algemeen responspercentage van >5%.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
5. Leeftijd ≥18 jaar

6. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie (testresultaten van binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling):

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
   • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L zonder transfusie
   • Hemoglobine (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij verhoogd secundair aan galwegobstructie van de pancreasmassa en vatbaar voor decompressie voorafgaand aan de start van de therapie
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, tenzij bij patiënten met bekende ziekte van Gilbert (≤ 3 x ULN), of tenzij verhoogd secundair aan galwegobstructie van de pancreasmassa en vatbaar voor decompressie voorafgaand aan toediening van onderzoekstherapie
   • Albumine ≥ 3,0 g/dL
   • Creatinine binnen ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) >50 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault
   • International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, behalve voor degenen die gedurende ten minste drie maanden stabiele antistolling gebruiken.
7. Meetbare ziekte volgens Immune-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (IM-RECIST) en tumor toegankelijk voor nieuwe biopsie als er geen tien geschikte gepaarde biopsiespecimens zijn verkregen (Fase 1)
8. Negatieve zwangerschapstest en ga akkoord met effectieve vorm van anticonceptie.
9. Overeenkomst voor anticonceptie Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve methode van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Geïnformeerde toestemming Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en om te voldoen aan alle studievereisten.
11. Vermogen om te voldoen Deelnemers moeten in staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
12. Testen op diepe veneuze trombose (DVT) Deelnemers moeten binnen de screeningperiode een doppler voor de onderste ledematen hebben ondergaan om DVT uit te sluiten, en therapeutische anticoagulantia ondergaan als bewijs van DVT wordt vastgesteld.
13. Testen op veneuze trombo-embolie (VTE) Patiënten met een verhoogd risico op VTE op basis van primaire kanker, waaronder adenocarcinoom van de alvleesklier, adenocarcinoom van de maag/GE-junctie of maligniteit van het CZS, moeten profylaxe met enoxaparine ondergaan. Proefpersonen die geen enoxaparine kunnen krijgen, maar waarvan wordt aangenomen dat ze een verhoogd risico op VTE lopen, komen niet in aanmerking en overleg met de hoofdonderzoeker is vereist.
14. Antistollingsbehandeling Proefpersonen die stabiel zijn op een volledige dosis antistollingsmedicatie gedurende ten minste 8 weken komen in aanmerking. Proefpersonen met een verhoogde stollingsbelasting bij een volledige dosis antistolling komen echter alleen in aanmerking als de hoofdonderzoeker toestemming heeft gegeven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met onderzoekstherapie. Deelnemers mogen in de 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen behandelingen met onderzoekstherapie hebben gehad.
2. Voorafgaande radiotherapie Deelnemers mogen geen radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers mogen niet eerder radiotherapie hebben gehad tot 25% of meer van het beenmerg.

3. Eerdere therapie Deelnemers mogen geen systemische chemotherapie hebben gehad binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   Bovendien is de volgende voorafgaande behandeling niet toegestaan ​​tijdens fase 1 van de studie:

   • Receptortyrosinekinaseremmers gericht op de MAP-kinaseroute;
   • Alle farmacologische middelen die de autofagieroute remmen.

   Daarnaast is de volgende voorafgaande behandeling niet toegestaan ​​tijdens fase 2 van de studie:

   • T-cel co-stimulerende middelen of therapieën voor immuuncontrolepuntblokkades
   • Receptortyrosinekinaseremmers gericht op mitogeen-geactiveerde proteïne (MAP)-kinaseroute;
   • Alle farmacologische middelen die de autofagieroute remmen.
4. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie Deelnemers mogen geen behandeling starten als ze bijwerkingen hebben van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1 of beter, met uitzondering van graad ≤ 2 perifere neuropathie of elke graad alopecia.
5. Patiënten die momenteel andere onderzoeksagentia krijgen
6. Gelijktijdige behandeling met andere antineoplastische middelen (hormoontherapie aanvaardbaar)
7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites
8. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen Proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen ≤ 1 cm kunnen in aanmerking komen als ze door de onderzoeker na overleg met de medische monitor als asymptomatisch worden beschouwd en geen onmiddellijke bestraling of steroïden nodig hebben. Patiënten met hersenmetastasen die gedurende 1 maand zijn behandeld en stabiel zijn, kunnen in aanmerking komen als ze asymptomatisch zijn en een stabiele dosis steroïden gebruiken, of als ze geen steroïden nodig hebben na een succesvolle lokale therapie.
9. Ongecontroleerde hypercalciëmie of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is.
10. Recente grote operatie of significant traumatisch letsel Deelnemers mogen geen grote operatie hebben ondergaan of significant traumatisch letsel hebben opgelopen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of herstellende zijn van een procedure gerelateerd aan bijwerkingen van ≤ Graad 1.

11. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie

    Met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiel schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een stabiel insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische manifestaties komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie;
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
12. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst [geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan].
13. HIV-positief bij screening of enig moment voorafgaand aan de screening Patiënten zonder voorafgaand positief HIV-testresultaat zullen een HIV-test ondergaan bij de screening, tenzij dit niet is toegestaan ​​volgens de lokale regelgeving.
14. Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut) Gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek.
15. Actieve hepatitis C-virus (HCV)-infectie Gedefinieerd als positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
16. Bekende klinisch significante leverziekte
17. Actieve tuberculose
18. Ernstige infectie Het is mogelijk dat patiënten binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen ernstige infectie hebben gehad. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Patiënten die op het moment van diagnose echter werden opgenomen wegens galweginfectie vanwege obstructie van de galwegen, moeten een functionerende galstent hebben (zoals blijkt uit een afname van totaal bilirubine en ≤ 2 x ULN) en een verdwenen infectie (gedefinieerd door normalisatie van verhoogde witte bloedcelconcentraties). aantal, afwezigheid van tekenen van infectie) en voltooiing van een antibioticakuur (ten minste zeven dagen) voorafgaand aan de start van de therapie.
19. Recente antibiotische behandeling Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve bij galweginfectie als gevolg van galwegobstructie vanuit de pancreasmassa. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen, komen in aanmerking voor de studie.
20. Significante cardiovasculaire ziekte De patiënt heeft mogelijk geen significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, convulsies, ongecontroleerde hypertensie of onstabiele aritmie of onstabiele angina binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
21. Linkerventrikelejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal of onder 50%, afhankelijk van welke lager is
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 470 ms (vrouwen)
23. Graad ≥ 3 bloeding of bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
24. Eerdere transplantatie van autologe stamcellen, allogene stamcellen of vaste organen
25. Voorgeschiedenis van maligniteit De patiënt mag binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening geen andere maligniteit hebben dan PDA, met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden.
26. Recente vaccinatie Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of voorzien de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
27. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
28. Bekende allergie of overgevoeligheid voor 4-aminoquinolineverbindingen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel

29. Recente immunosuppressieve behandeling

    Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of voorzien de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie in de loop van de studie, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die mineralocorticoïden, corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor het onderzoek als ze dagelijks een equivalent van < 10 mg prednison krijgen.
    • Patiënten die een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressiva hebben gekregen, komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker in aanmerking voor de studie.
30. Onvermogen om medicijnen te slikken of malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicijnen zou veranderen

31. Geschiedenis van netvliespathologie

    In het bijzonder zullen patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als op dit moment bekend is dat ze risicofactoren hebben voor retinale veneuze occlusie (RVO), waaronder:

    • Glaucoom met intraoculaire druk ≥ 21 mmHg;
    • Graad ≥ 2 serumcholesterol;
    • Graad ≥ 2 hypertriglyceridemie;
    • Graad ≥ 2 ongecontroleerde hypertensie (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot graad ≤ 1 komen in aanmerking).
32. Zwangerschap en borstvoeding
33. Andere gecontra-indiceerde aandoeningen (mening van behandelend onderzoeker)
34. Gelijktijdige sterke CYP3A4-remmers en -inductoren Gelijktijdige behandeling is toegestaan ​​als de medicatie naar verwachting de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel niet verstoort.
35. Ongecontroleerde psoriasis, porfyrie, proximale myopathie of neuropathie
36. Ernstige depressie Proefpersonen die in de afgelopen 2 jaar in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens depressie, of die eerder zelfmoordpogingen hebben gedaan, worden uitgesloten.
37. Glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie
38. Geschiedenis van bindweefselaandoeningen
39. Onderwerpen op meer dan eenmaal daagse dosis antacidumtherapie

40. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende geneesmiddelen:

    • Digoxine
    • Farmacologische middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
    • Mefloquine of andere middelen die de convulsiedrempel kunnen verlagen
    • Anti-epileptica
    • Methotrexaat
    • Cyclosporine
    • Ampicilline
    • Cimetidine