Studie kombinované terapie s inhibitorem MEK, kobimetinibem, blokádou imunitního kontrolního bodu, atezolizumabem a inhibitorem autofagie, hydroxychlorochinem u pokročilých malignit s mutací KRAS (MEKiAUTO)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo patologické potvrzení malignity s mutací aktivující KRAS.
2. Rozsah onemocnění Pokročilé onemocnění, pro které nejsou dostupné žádné léčitelné možnosti. Subjekty, které nejsou považovány za kandidáty na tyto léčebné terapie, budou způsobilé, pokud splňují další kritéria.

3. Předchozí ošetření

   • Adenokarcinom pankreatu Subjekty musely progredovat nebo netolerovat kombinovanou terapii obsahující buď terapii na bázi 5-fluoruracil/kapecitabin a/nebo gemcitabin. Subjekty, u kterých došlo k recidivě onemocnění během adjuvantní chemoterapie nebo do tří měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie, jsou způsobilí.
   • Kolorektální adenokarcinom Subjekty musely progredovat nebo netolerovat kombinovanou terapii obsahující 5-fluoruracil/kapecitabin a musely dostávat oxaliplatinu a irinotekan.
   • Nádory pozitivní na MSI-H/dMMR nebo NTRK-fúzi Subjekty musí být předem léčeny schválenými léky pro nádory obsahující tyto aberace.
   • Histologické agnostické zhoubné nádory jiné než adenokarcinom pankreatu a kolorektálního karcinomu (viz výše; fáze 1 a 2) Subjekty musely progredovat nebo netolerovat všechny standardní léčebné terapie, které vedly k mediánu přínosu přežití bez progrese ≥ 8 týdnů nebo celkové míře odpovědi >5 %.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Věk ≥18 let

6. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů (výsledky testů do 14 dnů před zahájením studijní léčby):

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
   • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2,5 x 109/l
   • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l bez transfuze
   • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou před zahájením léčby zvýšeny sekundárně v důsledku žlučové obstrukce z hmoty slinivky břišní a nejsou vhodné pro dekompresi
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, pokud u pacientů se známou Gilbertovou chorobou (≤ 3 x ULN), nebo pokud není před podáním hodnocené terapie zvýšený sekundárně v důsledku žlučové obstrukce z hmoty pankreatu a není možné ho dekompresi
   • Albumin ≥ 3,0 g/dl
   • Kreatinin v rámci ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN s výjimkou těch, kteří jsou na stabilní antikoagulaci po dobu alespoň tří měsíců.
7. Měřitelné onemocnění podle Imune-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (IM-RECIST) a tumor dostupný pro čerstvou biopsii, pokud nebylo získáno deset adekvátních párových bioptických vzorků (Fáze 1)
8. Negativní těhotenský test a souhlas s účinnou formou antikoncepce.
9. Dohoda o antikoncepci Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody kontroly porodnosti během studie a po dobu až 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
10. Informovaný souhlas Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie.
11. Schopnost vyhovět Účastníci musí být schopni dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
12. Testování hluboké žilní trombózy (DVT) Účastníci musí podstoupit doppleráty na dolních končetinách, aby se vyloučila DVT během období screeningu, a v případě, že je identifikován důkaz DVT, podstoupit terapeutickou antikoagulaci.
13. Vyšetření žilního tromboembolismu (VTE) Pacienti se zvýšeným rizikem VTE na základě primárního karcinomu, který zahrnuje adenokarcinom pankreatu, adenokarcinom žaludku/GE junkce nebo malignitu CNS, musí podstoupit profylaxi antikoagulancia enoxaparinem. Subjekty, které nemohou dostávat enoxaparin, ale mají za to zvýšené riziko VTE, nebudou způsobilé a je nutná konzultace s hlavním zkoušejícím.
14. Antikoagulační léčba Subjekty, které jsou stabilní na plné dávce antikoagulační medikace po dobu alespoň 8 týdnů, jsou považovány za způsobilé. Avšak subjekty, které mají zvýšenou srážlivou zátěž při plné dávce antikoagulace, budou považovány za způsobilé pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba výzkumnou terapií. Účastníci nemuseli během 28 dnů před zahájením studijní léčby podstoupit žádnou léčbu pomocí zkoumané terapie.
2. Předchozí radiační terapie Účastníci nemuseli mít radiační terapii během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Účastníci nemuseli mít předchozí radioterapii na 25 % nebo více kostní dřeně.

3. Účastníci předchozí terapie nemuseli mít systémovou chemoterapii během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

   Kromě toho není během 1. fáze studie povolena následující předchozí léčba:

   • inhibitory receptorové tyrosinkinázy zacílené na dráhu MAP kinázy;
   • Jakákoli farmakologická činidla inhibující autofagickou dráhu.

   Kromě toho není během 2. fáze studie povolena následující předchozí léčba:

   • kostimulační činidla T-buněk nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu
   • inhibitory receptorové tyrosinkinázy zacílené na kinázovou dráhu mitogenem aktivovaného proteinu (MAP);
   • Jakákoli farmakologická činidla inhibující autofagickou dráhu.
4. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové terapie Účastníci nesmí zahájit léčbu, pokud mají nežádoucí příhody z předchozí protinádorové terapie, které neustoupily na stupeň ≤ 1 nebo lepší, s výjimkou periferní neuropatie stupně ≤ 2 nebo alopecie jakéhokoli stupně.
5. Pacienti v současné době dostávají jakékoli jiné zkoumané látky
6. Současná léčba jinými antineoplastickými látkami (hormonální léčba je přijatelná)
7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites
8. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami ≤ 1 cm mohou být považovány za vhodné, pokud je zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem považují za asymptomatické a nepotřebují okamžité ozařování nebo steroidy. Subjekty s mozkovými metastázami, které jsou léčeny a jsou stabilní po dobu 1 měsíce, mohou být považovány za vhodné, pokud jsou asymptomatičtí a na stabilní dávce steroidů, nebo pokud nepotřebují steroidy po úspěšné lokální terapii.
9. Nekontrolovaná hyperkalcémie nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty.
10. Nedávný velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické zranění Účastníci nemuseli podstoupit větší chirurgický zákrok nebo utrpěli závažné traumatické zranění během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo se zotavovat z postupu souvisejícího s nežádoucími příhodami ≤ 1. stupně.

11. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti

    S následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou na stabilním hormonu nahrazujícím štítnou žlázu.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na stabilním inzulínovém režimu.

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou způsobilí pouze pro studii, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat <10 % plochy povrchu těla;
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností;
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiální plicní choroby, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy nebo idiopatické pneumonitidy nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningu počítačové tomografie hrudníku [anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena].
13. Pozitivní na HIV při screeningu nebo kdykoli před screeningem Pacienti bez předchozího pozitivního výsledku HIV testu podstoupí HIV test při screeningu, pokud to místní předpisy nepovolují.
14. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní) Definována jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B při screeningu.
15. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) Definována jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
16. Známé klinicky významné onemocnění jater
17. Aktivní tuberkulóza
18. Závažná infekce Pacienti nemuseli mít závažnou infekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. To zahrnuje, ale není omezeno na, hospitalizaci pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžký zápal plic. Nicméně pacienti, kteří byli přijati pro infekci žlučových cest v důsledku obstrukce žlučovodů v době diagnózy, musí mít funkční žlučový stent (jak dokazuje klesající celkový bilirubin a ≤ 2 x ULN) a vyřešenou infekci (definovanou normalizací zvýšených bílých krvinek počet, nepřítomnost známek infekce) a dokončení antibiotické kúry (alespoň sedmidenní) před zahájením léčby.
19. Nedávná antibiotická léčba Pacienti nemuseli být léčeni terapeutickými perorálními nebo intravenózními (IV) antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou infekce žlučových cest v důsledku obstrukce žlučovodů z hmoty slinivky břišní. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika.
20. Významné kardiovaskulární onemocnění Pacient nemusí mít významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zahájením studijní léčby, záchvatovou poruchu, nekontrolovanou hypertenzi nebo nestabilní arytmii nebo nestabilní anginu pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
21. Ejekční frakce levé komory pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší
22. Základní QTcF ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy)
23. Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby
24. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk, alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
25. Malignita v anamnéze Pacient nemusí mít v anamnéze jinou malignitu než PDA během 2 let před screeningem, s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí.
26. Nedávná vakcinace Pacienti nemuseli být léčeni živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládali potřebu takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
27. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
28. Známá alergie nebo přecitlivělost na 4-aminochinolinové sloučeniny nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léku

29. Nedávná imunosupresivní léčba

    Pacienti nemuseli být léčeni systémovou imunosupresivní medikací během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládali potřebu systémové imunosupresivní medikace v průběhu studie, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy, kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci, jsou způsobilí pro studii, pokud dostávají ekvivalent < 10 mg prednisonu denně.
    • Pacienti, kteří dostali jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace, jsou způsobilí pro studii po schválení hlavním zkoušejícím.
30. Neschopnost spolknout léky nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků

31. Patologie sítnice v anamnéze

    Konkrétně budou pacienti vyloučeni z účasti ve studii, pokud je o nich v současnosti známo, že mají nějaké rizikové faktory pro okluzi retinální vény (RVO), včetně:

    • Glaukom s nitroočním tlakem ≥ 21 mmHg;
    • sérový cholesterol stupně ≥ 2;
    • hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně;
    • Nekontrolovaná hypertenze stupně ≥ 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzní medikací do stupně ≤ 1).
32. Těhotenství a kojení
33. Jiné kontraindikované stavy (stanovisko ošetřujícího zkoušejícího)
34. Současné silné inhibitory a induktory CYP3A4 Souběžná léčba je povolena, pokud se neočekává, že by lék narušoval hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studovaného léku.
35. Nekontrolovaná psoriáza, porfyrie, proximální myopatie nebo neuropatie
36. Těžká deprese Vyloučeni budou jedinci hospitalizovaní pro depresi během posledních 2 let nebo ti, kteří se v minulosti pokusili o sebevraždu.
37. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy
38. Poruchy pojivové tkáně v anamnéze
39. Subjekty na větší než jednou denní dávce antacidové terapie

40. Současné užívání některého z následujících léků:

    • Digoxin
    • Farmakologické látky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
    • Meflochin nebo jiné látky, které mohou snížit křečový práh
    • Antiepileptika
    • methotrexát
    • Cyklosporin
    • Ampicilin
    • Cimetidin