A MEK-inhibitorral, kobimetinibbel, immunellenőrzőpont-blokáddal, atezolizumabbal és az AUTOfágia-gátlóval, a hidroxiklorokinnal végzett kombinációs terápia vizsgálata KRAS-mutált előrehaladott rosszindulatú daganatokban (MEKiAUTO)

Bevételi kritériumok:

1. A rosszindulatú daganat szövettani vagy patológiás megerősítése KRAS-aktiváló mutációval.
2. A betegség mértéke Előrehaladott betegség, amelyre nem állnak rendelkezésre gyógyítható lehetőségek. Azok az alanyok, akik nem minősülnek jelöltnek ezekre a gyógyító terápiákra, akkor jogosultak, ha megfelelnek más kritériumoknak.

3. Előzetes kezelések

   • Hasnyálmirigy-adenokarcinóma Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az 5-fluorouracil/kapecitabin- és/vagy gemcitabin-alapú terápiát tartalmazó kombinációs terápiában, vagy azt nem tolerálták. Azok az alanyok, akiknél a betegség kiújulását tapasztalták az adjuváns kemoterápia alatt vagy az adjuváns kemoterápia befejezését követő három hónapon belül, jogosultak.
   • Kolorektális adenokarcinóma Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az 5-fluorouracil/capecitabine kombinációs terápiában, vagy nem tolerálták azt, és oxaliplatint és irinotekánt kell kapniuk.
   • MSI-H/dMMR vagy NTRK-fúziós pozitív daganatok Az alanyoknak előzetesen jóváhagyott gyógyszerekkel kell kezelniük az ilyen rendellenességeket hordozó daganatok kezelésére.
   • Szövettani agnosztikus daganatok, kivéve a hasnyálmirigy- és a vastagbél-adenokarcinómát (lásd fent; 1. és 2. fázis) Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük minden olyan standard terápiában, amely 8 hétnél nagyobb medián progressziómentes túlélési előnyt vagy általános válaszarányt eredményez, vagy nem tolerálják azokat. >5%.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
5. Életkor ≥18 év

6. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció (vizsgálati eredmények a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül):

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
   • Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 2,5 x 109/l
   • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 109/L
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L transzfúzió nélkül
   • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese, kivéve, ha másodlagosan emelkedett a hasnyálmirigy tömegéből származó epeelzáródás miatt, és a terápia megkezdése előtt dekompresszióra alkalmas
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél (≤ 3 x ULN), vagy ha másodlagosan nem emelkedett a hasnyálmirigy tömegéből eredő epeelzáródás miatt, és dekompresszióra alkalmas a vizsgálati terápia megkezdése előtt
   • Albumin ≥ 3,0 g/dl
   • Kreatinin az ULN-en belül vagy a számított kreatinin-clearance (CrCl) >50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján
   • A nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve azokat, akik legalább három hónapig stabil antikoaguláns kezelésben részesülnek.
7. Mérhető betegség a szilárd daganatokban előforduló immunmódosított válasz értékelési kritériumai (IM-RECIST) szerint, és friss biopsziára hozzáférhető tumor, ha tíz megfelelő páros biopsziás mintát nem szereztek be (1. fázis)
8. Negatív terhességi teszt, és elfogadja a hatékony fogamzásgátlási formát.
9. Születésszabályozási megállapodás A termékeny férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.
10. Tájékozott beleegyezés A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy írásos beleegyező nyilatkozatot adjanak a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt, és teljesítsenek minden vizsgálati követelményt.
11. Megfelelési képesség A résztvevőknek képesnek kell lenniük a vizsgálati protokoll betartására, a vizsgáló megítélése szerint.
12. Mélyvénás trombózis (DVT) vizsgálata A résztvevőknek alsó végtagi doppler-vizsgálaton kell átesniük, hogy kizárják a mélyvénás trombózist a szűrési időszakon belül, és terápiás véralvadásgátló kezelésen kell átesniük, ha a DVT bizonyítékát azonosítják.
13. Vénás thromboembolia (VTE) vizsgálata Azoknál a betegeknél, akiknél megnövekedett a VTE kockázata a primer rák, beleértve a hasnyálmirigy-adenokarcinómát, a gyomor/GE junction adenocarcinomát vagy a központi idegrendszer rosszindulatú daganatát, enoxaparinnal történő profilaktikus véralvadásgátló kezelésén kell átesni. Azok az alanyok, akik nem kaphatnak enoxaparint, de úgy ítélik meg, hogy fokozott VTE-kockázattal rendelkeznek, nem vehetők igénybe, ezért a vizsgálatvezetővel való konzultáció szükséges.
14. Véralvadásgátló kezelés Azok az alanyok, akik legalább 8 hétig stabilak a teljes dózisú véralvadásgátló gyógyszerrel, jogosultak. Mindazonáltal azok az alanyok, akiknél megnövekedett a vérrögterhelés a teljes dózisú antikoaguláns kezelés során, csak a vizsgálóvezető jóváhagyásával tekinthetők alkalmasnak.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés vizsgálati terápiával. Előfordulhat, hogy a résztvevők a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül semmilyen vizsgálati terápiás kezelést nem kaptak.
2. Előzetes sugárterápia Előfordulhat, hogy a résztvevők nem részesültek sugárterápiában a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 2 héten belül. Előfordulhat, hogy a résztvevők korábban nem részesültek sugárkezelésben a csontvelő legalább 25%-ára.

3. Előfordulhat, hogy a korábbi terápia résztvevői nem részesültek szisztémás kemoterápiában a gyógyszer 14 napján vagy 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

   Ezenkívül a következő előzetes kezelés nem megengedett a vizsgálat 1. fázisában:

   • A MAP kináz útvonalat célzó receptor tirozin kináz inhibitorok;
   • Bármely farmakológiai ágens, amely gátolja az autofágia útvonalat.

   Ezenkívül a következő előzetes kezelés nem megengedett a vizsgálat 2. fázisában:

   • T-sejt-kostimuláló szerek vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiák
   • Receptor tirozin kináz inhibitorok, amelyek a mitogén aktivált fehérje (MAP) kináz útvonalat célozzák;
   • Bármely farmakológiai ágens, amely gátolja az autofágia útvonalat.
4. Korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események A résztvevők nem kezdhetik meg a kezelést, ha a korábbi rákellenes terápia során olyan nemkívánatos események jelentkeznek, amelyek nem szűntek meg ≤ 1-es vagy annál jobb fokozatra, kivéve a ≤ 2-es fokozatú perifériás neuropátiát vagy bármilyen fokú alopeciát.
5. Azok a betegek, akik jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak
6. Egyidejű kezelés más daganatellenes szerekkel (hormonterápia elfogadható)
7. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites
8. Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek A kezeletlen agyi metasztázisok ≤ 1 cm-esek akkor tekinthetők megfelelőnek, ha a vizsgáló az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően tünetmentesnek ítéli őket, és nem igényelnek azonnali besugárzást vagy szteroidokat. A kezelt és 1 hónapig stabil agyi áttéttel rendelkező alanyok akkor tekinthetők megfelelőnek, ha tünetmentesek és stabil szteroid dózisban részesülnek, vagy ha a sikeres helyi kezelést követően nincs szükségük szteroidra.
9. Nem kontrollált hiperkalcémia vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát-kezelést igényel.
10. A közelmúltban történt jelentős műtét vagy jelentős traumás sérülés Előfordulhat, hogy a résztvevők nem estek át súlyos műtéten vagy nem szenvedtek jelentős traumás sérülést a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül, illetve nem gyógyulnak fel egy ≤ 1. fokozatú nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos eljárásból.

11. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány

    A következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil pajzsmirigypótló hormont szednek, részt vehetnek a vizsgálatban.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak a vizsgálatra.

    • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

      • A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át kell fednie;
      • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség;
      • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
12. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, intersticiális tüdőbetegség, tüdőgyulladás, gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy a mellkasi számítógépes tomográfiás szűrés során aktív tüdőgyulladásra utaló jelek [sugárzónában előforduló sugárfertőzés (fibrózis) előfordulása megengedett].
13. HIV-pozitív a szűréskor vagy a szűrést megelőző bármely időpontban Azok a betegek, akiknek nincs előzetes HIV-teszt eredménye, HIV-teszten esnek át a szűréskor, kivéve, ha ezt a helyi szabályozás nem engedélyezi.
14. Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut) A szűréskor pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) tesztet mutat. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van, és a szűréskor negatív HBsAg-teszttel és pozitív teljes hepatitis B-magantitest-teszttel rendelkezik.
15. Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés Pozitív HCV antitest tesztként határozzák meg, amelyet pozitív HCV RNS teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.
16. Klinikailag jelentős májbetegség ismert
17. Aktív tuberkulózis
18. Súlyos fertőzés Előfordulhat, hogy a betegek nem szenvedtek súlyos fertőzést a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, a fertőzés, a bakteriémia vagy a súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést. Mindazonáltal azoknak a betegeknek, akiket epevezeték-elzáródás miatt epeúti fertőzés miatt fogadtak be a diagnózis idején, működő epesztenttel kell rendelkezniük (amit a csökkenő összbilirubin és ≤ 2 x ULN) és a fertőzésnek meg kell oldódnia (amelyet az emelkedett fehérvérsejtszám normalizálódása határoz meg) szám, fertőzés jeleinek hiánya) és egy antibiotikum kúra befejezése (legalább hétnapos kúra) a terápia megkezdése előtt.
19. A közelmúltban végzett antibiotikum-kezelés Előfordulhat, hogy a betegeket nem kezelték terápiás orális vagy intravénás (IV) antibiotikumokkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 2 héten belül, kivéve a hasnyálmirigy tömegéből származó epevezeték elzáródása miatti epeúti fertőzést. A profilaktikus antibiotikumot kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.
20. Szignifikáns kardiovaszkuláris betegség Előfordulhat, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 12 hónapon belül a betegnek nem volt jelentős szív- és érrendszeri betegsége, görcsrohamai, kontrollálatlan magas vérnyomása vagy instabil aritmiája vagy instabil anginája a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül.
21. A bal kamrai ejekciós frakció a normál intézményi alsó határa alatt vagy 50% alatt van, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb
22. Kiindulási QTcF ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők)
23. ≥ 3. fokozatú vérzés vagy vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
24. Korábbi autológ őssejt, allogén őssejt vagy szilárd szervátültetés
25. Rosszindulatú daganat előfordulása a kórelőzményben Előfordulhat, hogy a szűrést megelőző 2 éven belül a betegnek nem fordult elő rosszindulatú daganata a PDA-n kívül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható a metasztázis vagy a halál kockázata.
26. A közelmúltban beoltott oltások Előfordulhat, hogy a betegeket nem kezelték élő, legyengített vakcinával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az atezolizumab-kezelés során, illetve az utolsó atezolizumab-adag beadását követő 5 hónapon belül várhatóan nem kaptak ilyen vakcinát.
27. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
28. Ismert allergia vagy túlérzékenység 4-aminokinolin vegyületekkel vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával szemben

29. Legutóbbi immunszuppresszív kezelés

    Előfordulhat, hogy a betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül nem részesültek szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben, vagy a vizsgálat során várhatóan szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre lesz szükségük, az alábbi kivételekkel:

    • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat, krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak, akkor jogosultak a vizsgálatra, ha napi < 10 mg prednizonnal egyenértékű prednizont kapnak.
    • Azok a betegek, akik egyszeri impulzusdózisban részesültek szisztémás immunszuppresszáns gyógyszerből, a vizsgálatvezető jóváhagyása után jogosultak a vizsgálatra.
30. A gyógyszer lenyelésének képtelensége vagy felszívódási zavar, amely megváltoztatja a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódását

31. A retina patológiájának története

    Pontosabban, a betegeket kizárják a vizsgálatban való részvételből, ha jelenleg ismert, hogy bármilyen kockázati tényezővel rendelkeznek a retina véna elzáródásában (RVO), beleértve:

    • Glaukóma ≥ 21 Hgmm intraokuláris nyomással;
    • Grade ≥ 2 szérumkoleszterin;
    • ≥ 2. fokozatú hipertrigliceridémia;
    • ≥ 2. fokozatú, nem kontrollált magas vérnyomás (olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ≤ 1. fokozatú vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kontrollált magas vérnyomás szerepel, alkalmasak).
32. Terhesség és szoptatás
33. Egyéb ellenjavallt állapotok (a kezelőorvos véleménye)
34. Egyidejűleg adott erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok Egyidejű kezelés akkor megengedett, ha a gyógyszer várhatóan nem befolyásolja a vizsgált gyógyszer biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
35. Nem kontrollált pikkelysömör, porfiria, proximális myopathia vagy neuropátia
36. Súlyos depresszió Az elmúlt 2 évben depresszió miatt kórházba került, vagy korábban öngyilkossági kísérlettel rendelkező alanyok kizárásra kerülnek.
37. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány
38. Kötőszöveti rendellenességek anamnézisében
39. Napi egyszerinél nagyobb adag antacid terápiát kapó alanyok

40. Az alábbi gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása:

    • Digoxin
    • Ismert, hogy a QT-intervallumot meghosszabbító farmakológiai szerek
    • Mefloquine vagy más olyan szerek, amelyek csökkenthetik a görcsös küszöböt
    • Antiepileptikumok
    • Metotrexát
    • Ciklosporin
    • Ampicillin
    • Cimetidin