Изучение комбинированной терапии с использованием ингибитора MEK, кобиметиниба, блокады контрольных точек иммунитета, атезолизумаба и ингибитора аутофагии, гидроксихлорохина, при запущенных злокачественных новообразованиях с мутацией KRAS (MEKiAUTO)

Критерии включения:

1. Гистологическое или патологическое подтверждение злокачественности с мутацией, активирующей KRAS.
2. Степень заболевания. Запущенное заболевание, для которого нет излечимых вариантов. Субъекты, которые не считаются кандидатами на эти лечебные методы лечения, будут иметь право на участие, если они соответствуют другим критериям.

3. Предшествующее лечение

   • Аденокарцинома поджелудочной железы. Субъекты должны иметь прогрессирование или непереносимость комбинированной терапии, содержащей 5-фторурацил/капецитабин и/или терапию на основе гемцитабина. Субъекты, у которых возник рецидив заболевания во время получения адъювантной химиотерапии или в течение трех месяцев после завершения адъювантной химиотерапии, имеют право на участие.
   • Колоректальная аденокарцинома. Субъекты должны иметь прогрессирование или непереносимость комбинированной терапии, содержащей 5-фторурацил/капецитабин, и должны получать оксалиплатин и иринотекан.
   • Опухоли, положительные по MSI-H/dMMR или NTRK-слиянию. Субъекты должны были пройти предварительное лечение одобренными препаратами для опухолей, несущих эти аберрации.
   • Независимый от гистологии рак, кроме аденокарциномы поджелудочной железы и колоректального рака (см. выше; фазы 1 и 2) Субъекты должны иметь прогрессирование или непереносимость всех стандартных методов лечения, которые приводят к среднему улучшению выживаемости без прогрессирования ≥ 8 недель или общей частоте ответа >5%.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
5. Возраст ≥18 лет

6. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней (результаты анализов в течение 14 дней до начала исследуемого лечения):

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
   • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2,5 x 109/л
   • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л без переливания
   • Гемоглобин (Hgb) > 9,0 г/дл
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только они не повышены вторично из-за обструкции желчевыводящих путей опухолью поджелудочной железы и не поддаются декомпрессии до начала терапии
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN, за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера (≤ 3 x ULN), или если он не повышен вследствие обструкции желчевыводящих путей опухолью поджелудочной железы и поддается декомпрессии перед назначением исследуемой терапии.
   • Альбумин ≥ 3,0 г/дл
   • Креатинин в пределах ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
   • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением тех, кто стабильно принимает антикоагулянты в течение как минимум трех месяцев.
7. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки иммуномодифицированного ответа при солидных опухолях (IM-RECIST) и опухоль, доступная для свежей биопсии, если не были получены десять адекватных парных образцов биопсии (Фаза 1)
8. Отрицательный тест на беременность и согласие на эффективную форму контрацепции.
9. Соглашение о контроле над рождаемостью Мужчины фертильного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Информированное согласие. Участники должны быть готовы и способны дать письменное информированное согласие до любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать все требования исследования.
11. Способность соблюдать По мнению исследователя, участники должны быть в состоянии соблюдать протокол исследования.
12. Тестирование на тромбоз глубоких вен (ТГВ) Участники должны пройти допплерографию нижних конечностей, чтобы исключить ТГВ в течение периода скрининга, и пройти терапевтическую антикоагулянтную терапию, если выявлены признаки ТГВ.
13. Тестирование на венозную тромбоэмболию (ВТЭ) Пациенты с повышенным риском ВТЭ на основании первичного рака, включающего аденокарциному поджелудочной железы, аденокарциному соединения желудка и желудочно-кишечного тракта или злокачественные новообразования ЦНС, должны пройти профилактическую антикоагулянтную терапию эноксапарином. Субъекты, которые не могут получать эноксапарин, но считаются подверженными повышенному риску ВТЭ, не будут соответствовать критериям, и требуется консультация с главным исследователем.
14. Лечение антикоагулянтами Подходящими считаются субъекты, которые стабильно принимают полную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 8 недель. Тем не менее, субъекты с повышенным образованием тромбов при приеме полных доз антикоагулянтов будут считаться подходящими только с одобрения главного исследователя.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение исследовательской терапией. Участники могли не проходить какое-либо лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
2. Предыдущая лучевая терапия Участники могли не проходить лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Участники, возможно, не проходили предыдущую лучевую терапию на 25% или более костного мозга.

3. Предшествующая терапия Участники могли не проходить системную химиотерапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

   Кроме того, во время фазы 1 исследования не допускается следующее предварительное лечение:

   • Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, воздействующие на МАР-киназный путь;
   • Любые фармакологические агенты, ингибирующие путь аутофагии.

   Кроме того, во время фазы 2 исследования не допускается следующее предварительное лечение:

   • Ко-стимулирующие агенты Т-клеток или терапия блокады иммунных контрольных точек
   • Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, нацеленные на путь киназы митоген-активированного белка (MAP);
   • Любые фармакологические агенты, ингибирующие путь аутофагии.
4. Побочные эффекты от предшествующей противораковой терапии. Участники не могут начинать лечение, если у них есть побочные эффекты от предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1 или выше, за исключением периферической невропатии ≤ 2 степени или алопеции любой степени.
5. Пациенты, получающие в настоящее время какие-либо другие исследуемые препараты
6. Сопутствующее лечение другими противоопухолевыми препаратами (приемлема гормональная терапия)
7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит
8. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг ≤ 1 см могут считаться подходящими, если исследователь сочтет их бессимптомными после консультации с медицинским наблюдателем и не требуют немедленного облучения или стероидов. Субъекты с метастазами в головной мозг, проходящие лечение и стабильные в течение 1 месяца, могут считаться подходящими, если они бессимптомны и получают стабильную дозу стероидов, или если им не требуются стероиды после успешной местной терапии.
9. Неконтролируемая гиперкальциемия или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
10. Недавняя серьезная операция или серьезная травма. Участники могли не подвергаться серьезной операции или серьезной травме в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или восстанавливаться после процедуры, связанной с нежелательными явлениями ≤ 1 степени.

11. Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита

    Со следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильный заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на стабильном режиме инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела;
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности;
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
12. История идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки [допускается анамнез радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз)].
13. Положительный результат на ВИЧ при скрининге или в любое время до скрининга. Пациенты без предварительного положительного результата теста на ВИЧ должны пройти тест на ВИЧ при скрининге, если только это не разрешено местным законодательством.
14. Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая) Определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В при скрининге, имеют право на участие в исследовании.
15. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС) Определяется как положительный тест на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
16. Известное клинически значимое заболевание печени
17. Активный туберкулез
18. Тяжелая инфекция У пациентов может не быть тяжелой инфекции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Это включает, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Однако пациенты, госпитализированные с инфекцией желчевыводящих путей из-за обструкции желчных протоков на момент постановки диагноза, должны иметь функционирующий билиарный стент (о чем свидетельствует снижение общего билирубина и ≤ 2 x ВГН) и разрешенную инфекцию (определяемую нормализацией повышенного уровня лейкоцитов). подсчет, отсутствие признаков инфекции) и завершение курса антибиотиков (не менее семи дней) до начала терапии.
19. Недавнее лечение антибиотиками Пациенты, возможно, не получали терапевтических пероральных или внутривенных (в/в) антибиотиков в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением инфекции желчевыводящих путей из-за обструкции желчных протоков массой поджелудочной железы. Пациенты, получающие профилактическую антибиотикотерапию, имеют право на участие в исследовании.
20. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание У пациента может отсутствовать серьезное сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения, судорожный синдром, неконтролируемая гипертензия, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
21. Фракция выброса левого желудочка ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже
22. Базовый QTcF ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины)
23. Кровотечение ≥ 3 степени или эпизод кровотечения в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
24. Предшествующая трансплантация аутологичных стволовых клеток, аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов
25. Злокачественные новообразования в анамнезе Пациент может не иметь в анамнезе злокачественных новообразований, кроме ОАП, в течение 2 лет до скрининга, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти.
26. Недавняя вакцинация Пациенты могли не получать живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предвидеть необходимость такой вакцины во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
27. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
28. Известная аллергия или гиперчувствительность к соединениям 4-аминохинолина или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

29. Недавнее иммуносупрессивное лечение

    Пациенты могли не получать системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или предвидеть потребность в системных иммунодепрессантах в ходе исследования, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды, кортикостероиды по поводу хронической обструктивной болезни легких или астмы, или низкие дозы кортикостероидов по поводу ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании, если получали преднизолон в дозе, эквивалентной <10 мг в день.
    • Пациенты, получившие однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании после одобрения Главным исследователем.
30. Неспособность проглотить лекарство или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.

31. Патология сетчатки в анамнезе

    В частности, пациенты будут исключены из участия в исследовании, если в настоящее время известно, что у них есть какие-либо факторы риска окклюзии вен сетчатки (ОВС), в том числе:

    • Глаукома с внутриглазным давлением ≥ 21 мм рт.ст.;
    • Холестерин сыворотки ≥ 2 степени;
    • гипертриглицеридемия ≥ 2 степени;
    • Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до степени ≤ 1).
32. Беременность и кормление грудью
33. Другие противопоказания (мнение лечащего врача)
34. Одновременное применение сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 Одновременное лечение разрешено, если не ожидается, что лекарство повлияет на оценку безопасности или эффективности исследуемого препарата.
35. Неконтролируемый псориаз, порфирия, проксимальная миопатия или невропатия
36. Тяжелая депрессия Субъекты, госпитализированные по поводу депрессии в течение последних 2 лет или имевшие ранее суицидальные попытки, будут исключены.
37. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
38. Заболевания соединительной ткани в анамнезе
39. Субъекты, получающие антацидную терапию более чем один раз в сутки

40. Одновременное применение любого из следующих препаратов:

    • Дигоксин
    • Известно, что фармакологические средства удлиняют интервал QT.
    • Мефлохин или другие препараты, снижающие судорожный порог.
    • противоэпилептические средства
    • Метотрексат
    • циклоспорин
    • Ампициллин
    • Циметидин