KRAS 변이 진행성 악성종양에서 MEK 억제제인 ​​Cobimetinib, Immune Checkpoint Blockade, Atezolizumab 및 AUTOphagy 억제제인 ​​Hydroxychloroquine의 병용 요법 연구 (MEKiAUTO)

포함 기준:

1. KRAS 활성화 돌연변이가 있는 악성 종양의 조직학적 또는 병리학적 확인.
2. 질병의 정도 치료 가능한 옵션이 없는 진행성 질병. 이러한 치료 요법의 후보로 간주되지 않는 피험자는 다른 기준을 충족하는 경우 자격이 있습니다.

3. 사전 치료

   • 췌장 선암종 피험자는 5-플루오로우라실/카페시타빈 및/또는 젬시타빈 기반 요법을 포함하는 병용 요법으로 진행되었거나 내약성이 없어야 합니다. 보조 화학 요법을 받는 동안 또는 보조 화학 요법을 완료한 후 3개월 이내에 질병 재발을 경험한 피험자가 자격이 있습니다.
   • 결장직장 선암종 피험자는 5-플루오로우라실/카페시타빈을 포함하는 병용 요법으로 진행되었거나 내약성이 없어야 하며 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 투여받아야 합니다.
   • MSI-H/dMMR 또는 NTRK-융합 양성 종양 피험자는 이러한 일탈이 있는 종양에 대해 승인된 약물로 이전에 치료를 받았어야 합니다.
   • 췌장암 및 결장직장 선암종 이외의 조직학적 불가지론적 암(위 참조; 1상 및 2상) 피험자는 ≥ 8주 또는 전체 반응률의 무진행 생존 이익 중앙값을 초래하는 모든 표준 치료 요법으로 진행되었거나 내약성이 없어야 합니다. >5%.
4. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
5. 연령 ≥18세

6. 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능(연구 치료 시작 전 14일 이내의 테스트 결과):

   • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L(과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음)
   • 백혈구(WBC) 수치 ≥ 2.5 x 109/L
   • 림프구 수 ≥ 0.5 x 109/L
   • 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
   • 헤모글로빈(Hgb) > 9.0g/dL
   • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN)
   • 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 알려진 길버트병(≤ 3 x ULN)이 있는 환자가 아니면, 또는 췌장 덩어리로 인한 담도 폐쇄에 이차적으로 상승하고 연구 요법을 시행하기 전에 감압이 가능한 경우가 아닌 한
   • 알부민 ≥ 3.0g/dL
   • ULN 내의 크레아티닌 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) >50mL/분
   • INR(International Normalized Ratio) 및 aPTT(activated partial thromboplastin time) ≤ 1.5 x ULN(최소 3개월 동안 안정적인 항응고 요법을 받는 환자 제외).
7. Immune-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(IM-RECIST)에 따라 측정 가능한 질병 및 10개의 적절한 쌍을 이룬 생검 표본이 조달되지 않은 경우 신선한 생검에 접근 가능한 종양(1상)
8. 음성 임신 테스트 및 효과적인 피임 형태에 동의합니다.
9. 피임 계약 가임 남성은 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 3개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
10. 사전 동의 참가자는 모든 연구 관련 절차 이전에 서면 사전 동의를 제공하고 모든 연구 요구 사항을 준수할 의향과 능력이 있어야 합니다.
11. 준수 능력 참가자는 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있어야 합니다.
12. 심부 정맥 혈전증(DVT) 검사 참여자는 검사 기간 내에 DVT를 배제하기 위해 하지 도플러를 받아야 하며 DVT의 증거가 확인되면 치료적 항응고 요법을 받아야 합니다.
13. 정맥 혈전색전증(VTE) 검사 췌장 선암, 위/GE 접합부 선암 또는 CNS 악성종양을 포함하는 원발성 암에 근거하여 VTE의 위험이 증가한 것으로 간주되는 환자는 에녹사파린으로 예방적 항응고 치료를 받아야 합니다. 에녹사파린을 받을 수 없지만 VTE의 위험이 증가한 것으로 간주되는 피험자는 자격이 없으며 주임 연구원과의 상담이 필요합니다.
14. 항응고 치료 최소 8주 동안 전용량 항응고 약물을 안정적으로 사용하는 피험자는 자격이 있는 것으로 간주됩니다. 그러나 전용량 항응고제에 대한 응고 부담이 증가한 피험자는 주임 연구원의 승인이 있는 경우에만 자격이 있는 것으로 간주됩니다.

제외 기준:

1. 연구 요법으로 사전 치료. 참가자는 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 조사 요법으로 치료를 받지 않았을 수 있습니다.
2. 이전 방사선 요법 참가자는 연구 치료 시작 전 2주 이내에 방사선 요법을 받지 않았을 수 있습니다. 참가자는 이전에 골수의 25% 이상에 방사선 요법을 받지 않았을 수 있습니다.

3. 이전 치료 참가자는 연구 치료를 시작하기 전 14일 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 전신 화학 요법을 받지 않았을 수 있습니다.

   또한, 연구의 1상 동안에는 다음과 같은 사전 치료가 허용되지 않습니다.

   • MAP 키나제 경로를 표적으로 하는 수용체 티로신 키나제 억제제;
   • 자가포식 경로를 억제하는 모든 약리학적 제제.

   또한, 연구의 2상 동안에는 다음과 같은 사전 치료가 허용되지 않습니다.

   • T 세포 공동 자극제 또는 면역 체크포인트 차단 요법
   • Mitogen-Activated Protein(MAP) 키나제 경로를 표적으로 하는 수용체 티로신 키나제 억제제;
   • 자가포식 경로를 억제하는 모든 약리학적 제제.
4. 이전 항암 요법으로 인한 부작용 참가자는 이전 항암 요법으로 인한 부작용이 등급 ≤ 1 이상으로 해결되지 않은 경우 치료를 시작할 수 없습니다. 단, 등급 ≤ 2 말초 신경병증 또는 모든 등급의 탈모증은 예외입니다.
5. 현재 다른 연구용 제제를 받고 있는 환자
6. 다른 항종양제와의 병용 치료(호르몬 요법 허용)
7. 조절되지 않는 흉막 삼출액, 심낭 삼출액 또는 복수
8. 증상이 있는 뇌 전이 환자 치료되지 않은 뇌 전이 ≤ 1cm인 피험자는 의료 모니터와의 상담 시 연구자가 무증상이라고 간주하고 즉각적인 방사선 또는 스테로이드가 필요하지 않은 경우 자격이 있는 것으로 간주될 수 있습니다. 치료를 받고 1개월 동안 안정적인 뇌 전이가 있는 피험자는 증상이 없고 안정적인 용량의 스테로이드를 사용 중이거나 성공적인 국소 치료 후 스테로이드가 필요하지 않은 경우 적격한 것으로 간주될 수 있습니다.
9. 조절되지 않는 고칼슘혈증 또는 비스포스포네이트 요법의 지속적인 사용이 필요한 증후성 고칼슘혈증.
10. 최근에 대수술을 받았거나 중대한 외상성 부상 참가자는 연구 치료를 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 심각한 외상성 부상을 경험하지 않았거나 1등급 이하의 부작용과 관련된 절차에서 회복 중일 수 있습니다.

11. 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력

    다음은 예외입니다.

    • 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있고 안정적인 갑상선 대체 호르몬을 투여받는 환자가 연구 대상입니다.
    • 안정적인 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.

    • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있습니다.

      • 발진은 체표면적의 10% 미만이어야 합니다.
      • 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
      • 지난 12개월 동안 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않았습니다.
12. 특발성 폐섬유증, 간질성 폐질환, 편성폐렴, 약물유발성폐렴, 특발성폐렴의 병력 또는 선별검사에서 활동성 폐렴의 증거가 있는 흉부 컴퓨터 단층촬영 [방사선 영역의 방사선폐렴(섬유증) 병력은 허용됨].
13. 스크리닝 시 또는 스크리닝 전 언제든지 HIV에 대해 양성 사전 HIV 테스트 결과가 없는 환자는 현지 규정에서 허용되지 않는 한 스크리닝 시 HIV 테스트를 받게 됩니다.
14. 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(만성 또는 급성) 스크리닝 시 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사를 갖는 것으로 정의됩니다. 스크리닝 시 음성 HBsAg 검사 및 양성 총 B형 간염 핵심 항체 검사를 갖는 것으로 정의되는 과거 또는 해결된 HBV 감염이 있는 환자가 연구에 적합합니다.
15. 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 스크리닝 시 양성 HCV 항체 검사 후 양성 HCV RNA 검사로 정의됩니다. HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사에서 양성인 환자에게만 시행됩니다.
16. 임상적으로 중요한 간 질환으로 알려진
17. 활동성 결핵
18. 중증 감염 환자는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 중증 감염이 없었을 수 있습니다. 여기에는 감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴으로 인한 입원이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 그러나 진단 시 담관 폐쇄로 인한 담도 감염으로 입원한 환자는 기능하는 담도 스텐트(총 빌리루빈 감소 및 ≤ 2 x ULN로 입증됨) 및 해결된 감염(상승된 백혈구 정상화로 정의됨)이 있어야 합니다. 계수, 감염 징후 부재) 및 치료 시작 전 항생제 과정 완료(적어도 7일 과정).
19. 최근 항생제 치료 환자는 췌장 덩어리로 인한 담관 폐쇄로 인한 담관 감염을 제외하고 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 정맥(IV) 항생제로 치료를 받지 않았을 수 있습니다. 예방적 항생제를 투여받는 환자는 본 연구에 적합합니다.
20. 중대한 심혈관 질환 환자는 연구 치료 시작 전 12개월 이내에 중대한 심혈관 질환, 발작 장애, 조절되지 않는 고혈압 또는 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 불안정한 부정맥 또는 불안정한 협심증이 없어야 합니다.
21. 좌심실 박출률이 정상 하한치 미만 또는 50% 미만 중 낮은 쪽
22. 기준선 QTcF ≥ 450ms(남성) 또는 ≥ 470ms(여성)
23. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 3등급 이상의 출혈 또는 출혈 사례
24. 이전 자가 줄기 세포, 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
25. 악성 병력 환자는 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 환자를 제외하고 스크리닝 전 2년 이내에 PDA 이외의 악성 병력이 없어야 합니다.
26. 최근 백신 접종 환자는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료를 받지 않았거나, 아테졸리주맙으로 치료하는 동안 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신의 필요성을 예상할 수 있습니다.
27. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력
28. 4-아미노퀴놀린 화합물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증

29. 최근 면역억제치료

    환자는 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제로 치료를 받지 않았거나 연구 과정 동안 전신 면역억제제의 필요성을 예상할 수 있습니다. 단, 다음은 예외입니다.

    • 무기질코르티코이드, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 매일 <10mg의 프레드니손에 해당하는 용량을 투여받는 경우 연구에 적합합니다.
    • 전신성 면역억제제의 1회 맥박 투여를 받은 환자는 주임 연구원의 승인을 받은 후 연구에 참여할 자격이 있습니다.
30. 약물을 삼킬 수 없거나 경구 투여 약물의 흡수를 변경시키는 흡수 장애 상태

31. 망막 병리의 역사

    구체적으로, 환자가 현재 다음을 포함하여 망막 정맥 폐색(RVO)에 대한 위험 요소가 있는 것으로 알려진 경우 연구 참여에서 제외됩니다.

    • 안압 ≥ 21mmHg의 녹내장;
    • 등급 ≥ 2 혈청 콜레스테롤;
    • 등급 ≥ 2 고중성지방혈증;
    • 조절되지 않는 고혈압 2등급 이상(항고혈압제로 1등급 이하로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자가 적합함).
32. 임신과 모유 수유
33. 기타 금기 조건(치료 연구자의 의견)
34. 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제 병용 약물이 연구 약물의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 것으로 예상되지 않는 경우 병용 치료가 허용됩니다.
35. 조절되지 않는 건선, 포르피린증, 근위 근병증 또는 신경병증
36. 심한 우울증 지난 2년 이내에 우울증으로 입원한 피험자 또는 이전에 자살 시도를 한 적이 있는 피험자는 제외됩니다.
37. 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증
38. 결합 조직 장애의 병력
39. 1일 1회 이상의 제산 요법을 받는 피험자

40. 다음 약물의 병용:

    • 디곡신
    • QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물
    • 경련 역치를 낮출 수 있는 메플로퀸 또는 기타 제제
    • 항간질제
    • 메토트렉세이트
    • 사이클로스포린
    • 암피실린
    • 시메티딘