Estudio de la terapia combinada con el inhibidor de MEK, cobimetinib, bloqueo del punto de control inmunitario, atezolizumab y el inhibidor de la AUTOfagia, hidroxicloroquina en neoplasias malignas avanzadas mutadas en KRAS (MEKiAUTO)

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o patológica de malignidad con una mutación activadora de KRAS.
2. Extensión de la enfermedad Enfermedad avanzada para la cual no hay opciones curables disponibles. Los sujetos que no se consideren candidatos para estas terapias curativas serán elegibles si cumplen con otros criterios.

3. Tratamientos previos

   • Adenocarcinoma pancreático Los sujetos deben haber progresado o ser intolerantes a la terapia combinada que contiene 5-fluorouracilo/capecitabina y/o terapia basada en gemcitabina. Son elegibles los sujetos que experimentaron una recurrencia de la enfermedad mientras recibían quimioterapia adyuvante o dentro de los tres meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.
   • Adenocarcinoma colorrectal Los sujetos deben haber progresado o ser intolerantes a la terapia combinada que contiene 5-fluorouracilo/capecitabina, y deben haber recibido oxaliplatino e irinotecán.
   • Tumores positivos para fusión de MSI-H/dMMR o NTRK Los sujetos deben haber recibido tratamiento previo con medicamentos aprobados para tumores que albergan estas aberraciones.
   • Cánceres agnósticos de histología distintos del adenocarcinoma pancreático y colorrectal (ver arriba; Fase 1 y 2) Los sujetos deben haber progresado o ser intolerantes a todas las terapias de atención estándar que dan como resultado un beneficio de supervivencia libre de progresión mediana de ≥ 8 semanas, o tasa de respuesta general de >5%.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
5. Edad ≥18 años

6. Función hematológica y de órganos diana adecuada (resultados de las pruebas dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión
   • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN), a menos que estén elevados como consecuencia de una obstrucción biliar por la masa del páncreas y sean susceptibles de descompresión antes del inicio de la terapia
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN, a menos que en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3 x ULN), o a menos que esté elevada como consecuencia de una obstrucción biliar por la masa del páncreas y sea susceptible de descompresión antes de la administración de la terapia en investigación
   • Albúmina ≥ 3,0 g/dL
   • Creatinina dentro del LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
   • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN excepto para aquellos que están en anticoagulación estable durante al menos tres meses.
7. Enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta Inmunológica Modificada en Tumores Sólidos (IM-RECIST) y tumor accesible para biopsia fresca si no se han obtenido diez especímenes de biopsia pareados adecuados (Fase 1)
8. Prueba de embarazo negativa y acepta un método anticonceptivo eficaz.
9. Acuerdo de control de la natalidad Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Consentimiento informado Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.
11. Capacidad para cumplir Los participantes deben poder cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.
12. Pruebas de trombosis venosa profunda (TVP) Los participantes deben haberse sometido a ecografías doppler de las extremidades inferiores para descartar TVP dentro del período de selección y someterse a anticoagulación terapéutica si se identifica evidencia de TVP.
13. Prueba de tromboembolismo venoso (TEV) Los pacientes que se consideren con mayor riesgo de TEV en función del cáncer primario, que incluye adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma gástrico/de la unión GE o malignidad del SNC, deben someterse a anticoagulación profiláctica con enoxaparina. Los sujetos que no puedan recibir enoxaparina, pero que se considere que tienen un mayor riesgo de TEV, no serán elegibles y se requiere la consulta con el investigador principal.
14. Tratamiento anticoagulante Los sujetos que se mantienen estables con la medicación anticoagulante a dosis completa durante al menos 8 semanas se consideran elegibles. Sin embargo, los sujetos que tengan una mayor carga de coágulos con la anticoagulación de dosis completa se considerarán elegibles solo con la aprobación del investigador principal.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con terapia en investigación. Es posible que los participantes no hayan recibido ningún tratamiento con la terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Radioterapia previa Es posible que los participantes no hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Es posible que los participantes no hayan recibido radioterapia previa en el 25 % o más de la médula ósea.

3. Terapia previa Es posible que los participantes no hayan recibido quimioterapia sistémica dentro de los 14 días o las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

   Además, no se permite el siguiente tratamiento previo durante la Fase 1 del estudio:

   • inhibidores de la tirosina cinasa del receptor que se dirigen a la vía de la cinasa MAP;
   • Cualquier agente farmacológico que inhiba la vía de la autofagia.

   Además, no se permite el siguiente tratamiento previo durante la Fase 2 del estudio:

   • Agentes coestimuladores de células T o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario
   • inhibidores de la tirosina cinasa del receptor que se dirigen a la vía de la cinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP);
   • Cualquier agente farmacológico que inhiba la vía de la autofagia.
4. Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa Los participantes no pueden iniciar el tratamiento si tienen eventos adversos de la terapia anticancerígena anterior que no se han resuelto a Grado ≤ 1 o mejor, con la excepción de neuropatía periférica de Grado ≤ 2 o alopecia de cualquier grado.
5. Pacientes que actualmente reciben cualquier otro agente en investigación
6. Tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceptable)
7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis
8. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas Los sujetos con metástasis cerebrales no tratadas ≤ 1 cm pueden ser considerados elegibles si el investigador los considera asintomáticos tras consultar con el monitor médico y no requieren radiación o esteroides inmediatos. Los sujetos con metástasis cerebrales que se tratan y se mantienen estables durante 1 mes se pueden considerar elegibles si son asintomáticos y reciben una dosis estable de esteroides, o si no requieren esteroides luego de una terapia local exitosa.
9. Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de la terapia con bisfosfonatos.
10. Cirugía mayor reciente o lesión traumática importante Es posible que los participantes no se hayan sometido a una cirugía mayor o que hayan experimentado una lesión traumática importante en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que se estén recuperando de un procedimiento relacionado con eventos adversos de ≤ Grado 1.

11. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia

    Con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo estable son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina estable son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solo son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal;
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección [se permite el historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)].
13. Positivo para el VIH en la selección o en cualquier momento antes de la prueba Los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en la prueba, a menos que no lo permitan las reglamentaciones locales.
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda) Se define como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B positiva en la selección, son elegibles para el estudio.
15. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) Se define como una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
16. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida
17. Tuberculosis activa
18. Infección grave Es posible que los pacientes no hayan tenido una infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Esto incluye, entre otros, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Sin embargo, los pacientes que ingresaron por infección del tracto biliar debido a la obstrucción del conducto biliar en el momento del diagnóstico deben tener un stent biliar en funcionamiento (evidenciado por la disminución de la bilirrubina total y ≤ 2 x ULN) y una infección resuelta (definida por la normalización de los glóbulos blancos elevados). recuento, ausencia de signos de infección) y finalización de un curso de antibióticos (al menos un curso de siete días) antes de iniciar la terapia.
19. Tratamiento antibiótico reciente Es posible que los pacientes no hayan sido tratados con antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto por infección del tracto biliar debido a la obstrucción del conducto biliar por la masa del páncreas. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles para el estudio.
20. Enfermedad cardiovascular significativa El paciente puede no tener una enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, trastorno convulsivo, hipertensión no controlada o arritmia inestable o angina inestable dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
21. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %, el que sea menor
22. QTcF inicial ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres)
23. Hemorragia de grado ≥ 3 o evento hemorrágico en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
24. Trasplante previo de células madre autólogas, células madre alogénicas u órganos sólidos
25. Historial de malignidad El paciente no puede tener antecedentes de malignidad que no sea PDA dentro de los 2 años anteriores a la selección, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
26. Vacunación reciente Es posible que los pacientes no hayan sido tratados con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que anticipen la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
27. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
28. Alergia conocida o hipersensibilidad a los compuestos de 4-aminoquinolina o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio

29. Tratamiento inmunosupresor reciente

    Es posible que los pacientes no hayan sido tratados con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que anticipen la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides, corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio si reciben el equivalente a < 10 mg de prednisona al día.
    • Los pacientes que recibieron una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica son elegibles para el estudio después de la aprobación del investigador principal.
30. Incapacidad para tragar medicamentos o malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.

31. Historia de la patología retiniana

    Específicamente, los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si actualmente se sabe que tienen algún factor de riesgo para la oclusión de la vena retiniana (RVO), que incluye:

    • Glaucoma con presión intraocular ≥ 21 mmHg;
    • colesterol sérico de grado ≥ 2;
    • hipertrigliceridemia de grado ≥ 2;
    • Hipertensión no controlada de grado ≥ 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con medicación antihipertensiva de grado ≤ 1).
32. Embarazo y lactancia
33. Otras condiciones contraindicadas (opinión del investigador tratante)
34. Inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 concomitantes Se permite el tratamiento concomitante si no se espera que el medicamento interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del fármaco del estudio.
35. Psoriasis no controlada, porfiria, miopatía proximal o neuropatía
36. Depresión severa Se excluirán los sujetos hospitalizados por depresión en los últimos 2 años o que hayan tenido intentos suicidas previos.
37. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
38. Antecedentes de trastornos del tejido conectivo.
39. Sujetos con más de una dosis diaria de terapia antiácida

40. Uso concomitante de cualquiera de los siguientes medicamentos:

    • Digoxina
    • Agentes farmacológicos conocidos por prolongar el intervalo QT
    • Mefloquina u otros agentes que pueden disminuir el umbral convulsivo
    • Antiepilépticos
    • metotrexato
    • ciclosporina
    • ampicilina
    • cimetidina