Estudo da Terapia Combinada com o Inibidor MEK, Cobimetinibe, Bloqueio do Ponto de Verificação Imunológica, Atezolizumabe e o Inibidor da AUTOfagia, Hidroxicloroquina em Malignidades Avançadas com mutação KRAS (MEKiAUTO)

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou patológica de malignidade com uma mutação ativadora de KRAS.
2. Extensão da doença Doença avançada para a qual não há opções curáveis ​​disponíveis. Os indivíduos que não são considerados candidatos a essas terapias curativas serão elegíveis se atenderem a outros critérios.

3. tratamentos anteriores

   • Adenocarcinoma pancreático Os indivíduos devem ter progredido ou ser intolerantes à terapia de combinação contendo terapia à base de 5-Fluorouracil/Capecitabina e/ou gemcitabina. Indivíduos que tiveram recorrência da doença enquanto recebiam quimioterapia adjuvante ou dentro de três meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante são elegíveis.
   • Adenocarcinoma colorretal Os indivíduos devem ter progredido ou ser intolerantes à terapia combinada contendo 5-Fluorouracil/Capecitabina e devem ter recebido Oxaliplatina e Irinotecano.
   • Tumores positivos para MSI-H/dMMR ou fusão NTRK Os indivíduos devem ter recebido tratamento prévio com medicamentos aprovados para tumores que abrigam essas aberrações.
   • Cânceres agnósticos histológicos, exceto adenocarcinoma pancreático e colorretal (ver acima; Fase 1 e 2) Os indivíduos devem ter progredido ou ser intolerantes a todas as terapias padrão de tratamento que resultam em um benefício mediano de sobrevida livre de progressão de ≥ 8 semanas ou taxa de resposta geral de >5%.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Idade ≥18 anos

6. Função hematológica e de órgão-alvo adequada (resultados dos testes 14 dias antes do início do tratamento do estudo):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L sem transfusão
   • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que elevada secundária à obstrução biliar da massa pancreática e passível de descompressão antes do início da terapia
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, a menos que em pacientes com doença de Gilbert conhecida (≤ 3 x LSN), ou a menos que elevada secundária à obstrução biliar da massa pancreática e passível de descompressão antes da administração da terapia experimental
   • Albumina ≥ 3,0g/dL
   • Creatinina dentro do LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) > 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, exceto para aqueles que estão em anticoagulação estável por pelo menos três meses.
7. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta Imunomodificada em Tumores Sólidos (IM-RECIST) e tumor acessível para biópsia recente se dez espécimes de biópsia emparelhados adequados não tiverem sido obtidos (Fase 1)
8. Teste de gravidez negativo e concorda com a forma eficaz de contracepção.
9. Acordo de controle de natalidade Os homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
10. Consentimento informado Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
11. Capacidade de cumprir Os participantes devem ser capazes de cumprir o protocolo do estudo, de acordo com o julgamento do investigador.
12. Teste de trombose venosa profunda (TVP) Os participantes devem ter sido submetidos a dopplers de membros inferiores para descartar TVP dentro do período de triagem e submetidos a anticoagulação terapêutica se evidência de TVP for identificada.
13. Teste de tromboembolismo venoso (TEV) Pacientes considerados com risco aumentado de TEV com base no câncer primário, que inclui adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma da junção gástrica/GE ou malignidade do SNC, devem ser submetidos à anticoagulação profilática com enoxaparina. Indivíduos que não podem receber enoxaparina, mas considerados com risco aumentado de TEV, não serão elegíveis e é necessária consulta com o investigador principal.
14. Tratamento de anticoagulação Indivíduos estáveis ​​com medicação anticoagulante em dose total por pelo menos 8 semanas são considerados elegíveis. No entanto, os indivíduos que têm uma carga aumentada de coágulos na anticoagulação de dose total serão considerados elegíveis apenas com a aprovação do Investigador Principal.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com terapia experimental. Os participantes podem não ter feito nenhum tratamento com terapia experimental nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
2. Radioterapia prévia Os participantes podem não ter feito radioterapia nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Os participantes podem não ter feito radioterapia prévia em 25% ou mais da medula óssea.

3. Terapia prévia Os participantes não podem ter recebido quimioterapia sistêmica em 14 dias ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

   Além disso, o seguinte tratamento prévio não é permitido durante a Fase 1 do estudo:

   • Inibidores de receptores de tirosina quinase direcionados à via MAP quinase;
   • Quaisquer agentes farmacológicos que inibam a via de autofagia.

   Além disso, o seguinte tratamento prévio não é permitido durante a Fase 2 do estudo:

   • Agentes coestimuladores de células T ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico
   • Inibidores do receptor de tirosina quinase direcionados à via da proteína quinase ativada por mitogênio (MAP);
   • Quaisquer agentes farmacológicos que inibam a via de autofagia.
4. Eventos adversos de terapia anti-câncer anterior Os participantes não podem iniciar o tratamento se tiverem eventos adversos de terapia anti-câncer anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1 ou melhor, com exceção de neuropatia periférica de Grau ≤ 2 ou alopecia de qualquer grau.
5. Pacientes atualmente recebendo qualquer outro agente experimental
6. Tratamento concomitante com outros agentes antineoplásicos (terapia hormonal aceitável)
7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite
8. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas ≤ 1 cm podem ser considerados elegíveis se considerados assintomáticos pelo investigador após consulta com o monitor médico e não requerem radiação imediata ou esteróides. Indivíduos com metástase cerebral tratados e estáveis ​​por 1 mês podem ser considerados elegíveis se forem assintomáticos e em dose estável de esteroides, ou se não necessitarem de esteroides após terapia local bem-sucedida.
9. Hipercalcemia não controlada ou hipercalcemia sintomática requerendo o uso continuado da terapia com bisfosfonatos.
10. Cirurgia de grande porte recente ou lesão traumática significativa Os participantes podem não ter sido submetidos a cirurgia de grande porte ou sofrido lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, ou estar se recuperando de um procedimento relacionado a eventos adversos de ≤ Grau 1.

11. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica

    Com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime estável de insulina são elegíveis para o estudo.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal;
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência;
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
12. História de fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax [história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida].
13. Positivo para HIV na triagem ou a qualquer momento antes da triagem Os pacientes sem resultado positivo no teste de HIV serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelas regulamentações locais.
14. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda) Definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpos core da hepatite B total positivo na triagem, são elegíveis para o estudo.
15. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) Definida como teste de anticorpo HCV positivo seguido por teste de RNA de HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
16. Doença hepática clinicamente significativa conhecida
17. tuberculose ativa
18. Infecção grave Os pacientes podem não ter tido uma infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. No entanto, os pacientes que foram admitidos por infecção do trato biliar devido à obstrução do ducto biliar no momento do diagnóstico devem ter um stent biliar funcional (conforme evidenciado pelo declínio da bilirrubina total e ≤ 2 x LSN) e infecção resolvida (definida pela normalização dos níveis elevados de glóbulos brancos contagem, ausência de sinais de infecção) e conclusão de um ciclo de antibióticos (pelo menos sete dias) antes do início da terapia.
19. Tratamento antibiótico recente Os pacientes podem não ter sido tratados com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, exceto para infecção do trato biliar devido à obstrução do ducto biliar da massa pancreática. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos são elegíveis para o estudo.
20. Doença cardiovascular significativa O paciente pode não ter doença cardiovascular significativa dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo, distúrbio convulsivo, hipertensão não controlada ou arritmia instável ou angina instável dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
21. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%, o que for menor
22. QTcF basal ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres)
23. Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
24. Transplante prévio de células-tronco autólogas, células-tronco alogênicas ou transplante de órgãos sólidos
25. Histórico de malignidade O paciente pode não ter histórico de malignidade além de PCA dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte.
26. Vacinação recente Os pacientes podem não ter sido tratados com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipar a necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
27. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
28. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a compostos de 4-aminoquinolina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo

29. Tratamento imunossupressor recente

    Os pacientes podem não ter sido tratados com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipar a necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo, com as seguintes exceções:

    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides, corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo se receberem equivalente a < 10 mg de prednisona diariamente.
    • Os pacientes que receberam uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica são elegíveis para o estudo após a aprovação do Investigador Principal.
30. Incapacidade de engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral

31. História da patologia da retina

    Especificamente, os pacientes serão excluídos da participação no estudo se atualmente tiverem algum fator de risco para oclusão da veia retiniana (RVO), incluindo:

    • Glaucoma com pressão intraocular ≥ 21 mmHg;
    • Colesterol sérico de grau ≥ 2;
    • hipertrigliceridemia de grau ≥ 2;
    • Hipertensão não controlada de Grau ≥ 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva de Grau ≤ 1 são elegíveis).
32. Gravidez e amamentação
33. Outras condições contraindicadas (opinião do investigador responsável pelo tratamento)
34. Inibidores e indutores potentes do CYP3A4 concomitantes O tratamento concomitante é permitido se não se espera que o medicamento interfira na avaliação da segurança ou eficácia do medicamento em estudo.
35. Psoríase não controlada, porfiria, miopatia proximal ou neuropatia
36. Depressão grave Indivíduos hospitalizados por depressão nos últimos 2 anos, ou que tiveram tentativas de suicídio anteriores serão excluídos.
37. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
38. História de distúrbios do tecido conjuntivo
39. Indivíduos em dose maior que uma vez ao dia de terapia antiácida

40. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes medicamentos:

    • Digoxina
    • Agentes farmacológicos conhecidos por prolongar o intervalo QT
    • Mefloquina ou outros agentes que possam diminuir o limiar convulsivo
    • Antiepilépticos
    • Metotrexato
    • Ciclosporina
    • Ampicilina
    • Cimetidina