Studio della terapia di combinazione con l'inibitore MEK, il cobimetinib, il blocco del checkpoint immunitario, l'atezolizumab e l'inibitore dell'autofagia, l'idrossiclorochina nei tumori maligni avanzati mutati da KRAS (MEKiAUTO)

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o patologica di malignità con una mutazione attivante KRAS.
2. Estensione della malattia Malattia avanzata per la quale non sono disponibili opzioni curabili. I soggetti che non sono considerati candidati per queste terapie curative saranno idonei se soddisfano altri criteri.

3. Trattamenti precedenti

   • Adenocarcinoma pancreatico I soggetti devono essere in progressione o essere intolleranti alla terapia di combinazione contenente 5-fluorouracile/capecitabina e/o terapia a base di gemcitabina. Sono ammissibili i soggetti che hanno manifestato recidiva della malattia durante la chemioterapia adiuvante o entro tre mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.
   • Adenocarcinoma del colon-retto I soggetti devono essere in progressione o essere intolleranti alla terapia di combinazione contenente 5-Fluorouracile/Capecitabina e devono aver ricevuto Oxaliplatino e Irinotecan.
   • Tumori positivi alla fusione MSI-H/dMMR o NTRK I soggetti devono aver ricevuto un precedente trattamento con farmaci approvati per i tumori che ospitano queste aberrazioni.
   • Tumori istologici agnostici diversi dall'adenocarcinoma pancreatico e colorettale (vedere sopra; Fase 1 e 2) I soggetti devono essere progrediti o essere intolleranti a tutte le terapie standard di cura che si traducano in un beneficio mediano di sopravvivenza libera da progressione di ≥ 8 settimane o tasso di risposta globale >5%.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
5. Età ≥18 anni

6. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali (risultati dei test entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
   • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L senza trasfusione
   • Emoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non siano elevati in seguito a ostruzione biliare dalla massa pancreatica e suscettibili di decompressione prima dell'inizio della terapia
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN, a meno che non si tratti di pazienti con malattia di Gilbert nota (≤ 3 x ULN), o a meno che non sia elevata secondaria a ostruzione biliare dalla massa pancreatica e suscettibile di decompressione prima della somministrazione della terapia sperimentale
   • Albumina ≥ 3,0 g/dL
   • Creatinina entro ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) >50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN ad eccezione di coloro che sono in terapia anticoagulante stabile da almeno tre mesi.
7. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta immunitaria modificata nei tumori solidi (IM-RECIST) e tumore accessibile per biopsia fresca se non sono stati ottenuti dieci campioni bioptici accoppiati adeguati (fase 1)
8. Test di gravidanza negativo e accettazione di una forma efficace di contraccezione.
9. Accordo sul controllo delle nascite Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Consenso informato I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
11. Capacità di rispettare I partecipanti devono essere in grado di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. Test per la trombosi venosa profonda (TVP) I partecipanti devono essere stati sottoposti a doppler degli arti inferiori per escludere la TVP entro il periodo di screening e sottoporsi a terapia anticoagulante se viene identificata la prova di TVP.
13. Test per la tromboembolia venosa (TEV) I pazienti ritenuti ad aumentato rischio di TEV in base al cancro primario, che include adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma della giunzione gastrica/GE o tumore maligno del SNC, devono essere sottoposti a profilassi anticoagulante con enoxaparina. I soggetti che non sono in grado di ricevere enoxaparina, ma ritenuti ad aumentato rischio di TEV non saranno idonei ed è richiesta la consultazione con il ricercatore principale.
14. Trattamento anticoagulante I soggetti che sono stabili con farmaci anticoagulanti a dose piena per almeno 8 settimane sono considerati idonei. Tuttavia, i soggetti che hanno un aumento del carico di coaguli durante l'anticoagulazione a dose piena saranno considerati idonei solo con l'approvazione del ricercatore principale.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con terapia sperimentale. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto alcun trattamento con la terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
2. Radioterapia precedente I partecipanti potrebbero non essersi sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. I partecipanti potrebbero non aver avuto una precedente radioterapia al 25% o più del midollo osseo.

3. Terapia precedente I partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia sistemica entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

   Inoltre, il seguente trattamento precedente non è consentito durante la Fase 1 dello studio:

   • Inibitori della tirosina chinasi del recettore che prendono di mira la via della chinasi MAP;
   • Eventuali agenti farmacologici che inibiscono la via dell'autofagia.

   Inoltre, il seguente trattamento precedente non è consentito durante la Fase 2 dello studio:

   • Agenti co-stimolanti delle cellule T o terapie di blocco del checkpoint immunitario
   • Inibitori della tirosina chinasi del recettore che prendono di mira la via della chinasi della proteina attivata dal mitogeno (MAP);
   • Eventuali agenti farmacologici che inibiscono la via dell'autofagia.
4. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale I partecipanti non possono iniziare il trattamento se hanno eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1 o superiore, ad eccezione della neuropatia periferica di grado ≤ 2 o di qualsiasi grado di alopecia.
5. Pazienti che attualmente ricevono altri agenti sperimentali
6. Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (terapia ormonale accettabile)
7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite
8. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche I soggetti con metastasi cerebrali non trattate ≤ 1 cm possono essere considerati idonei se ritenuti asintomatici dallo sperimentatore previa consultazione con il monitor medico e non richiedono radiazioni immediate o steroidi. I soggetti con metastasi cerebrali trattate e stabili per 1 mese possono essere considerati idonei se sono asintomatici e assumono una dose stabile di steroidi o se non richiedono steroidi dopo una terapia locale di successo.
9. Ipercalcemia incontrollata o ipercalcemia sintomatica che richiedono l'uso continuato della terapia con bifosfonati.
10. Recente intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa I partecipanti potrebbero non essere stati sottoposti a intervento chirurgico importante o aver subito lesioni traumatiche significative nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o essere in fase di recupero da una procedura correlata a eventi avversi di grado ≤ 1.

11. Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza

    Con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo correlato a autoimmuni che sono in terapia con ormone sostitutivo tiroideo stabile sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico stabile sono eleggibili per lo studio.

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche possono partecipare allo studio solo a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea;
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace [è consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi)].
13. Positivo per l'HIV allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening I pazienti senza precedente risultato positivo del test HIV saranno sottoposti a un test HIV allo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali.
14. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta) Definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale centrale dell'epatite B totale positivo allo screening, sono eleggibili per lo studio.
15. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) Definita come test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
16. Malattia epatica clinicamente significativa nota
17. Tubercolosi attiva
18. Infezione grave I pazienti potrebbero non aver avuto un'infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. Ciò include, ma non è limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. Tuttavia, i pazienti che sono stati ricoverati per infezione delle vie biliari a causa di ostruzione del dotto biliare al momento della diagnosi devono avere uno stent biliare funzionante (come evidenziato dalla diminuzione della bilirubina totale e ≤ 2 x ULN) e l'infezione risolta (definita dalla normalizzazione dei livelli elevati di globuli bianchi) conteggio, assenza di segni di infezione) e il completamento di un ciclo antibiotico (almeno un ciclo di sette giorni) prima dell'inizio della terapia.
19. Trattamento antibiotico recente I pazienti potrebbero non essere stati trattati con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'infezione del tratto biliare dovuta all'ostruzione del dotto biliare dalla massa del pancreas. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici sono eleggibili per lo studio.
20. Malattia cardiovascolare significativa Il paziente potrebbe non avere una malattia cardiovascolare significativa entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, disturbo convulsivo, ipertensione incontrollata o aritmia instabile o angina instabile entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
21. Frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o al di sotto del 50%, qualunque sia il più basso
22. QTcF al basale ≥ 450 ms (maschi) o ≥ 470 ms (femmine)
23. Emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
24. Precedente trapianto di cellule staminali autologhe, cellule staminali allogeniche o organi solidi
25. Storia di malignità Il paziente potrebbe non avere una storia di malignità diversa dal PDA nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte.
26. Vaccinazione recente I pazienti potrebbero non essere stati trattati con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o prevedere la necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
27. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
28. Allergia o ipersensibilità nota ai composti 4-amminochinolina o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio

29. Recente trattamento immunosoppressivo

    I pazienti potrebbero non essere stati trattati con farmaci immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o prevedere la necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il corso dello studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi, corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio se ricevono un equivalente <10 mg di prednisone al giorno.
    • I pazienti che hanno ricevuto una dose di impulso una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici sono idonei per lo studio dopo l'approvazione del Principal Investigator.
30. Incapacità di deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale

31. Storia della patologia retinica

    In particolare, i pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se attualmente sono noti per avere fattori di rischio per l'occlusione della vena retinica (RVO), tra cui:

    • Glaucoma con pressione intraoculare ≥ 21 mmHg;
    • Colesterolo sierico di grado ≥ 2;
    • Ipertrigliceridemia di grado ≥ 2;
    • Ipertensione non controllata di grado ≥ 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con farmaci antipertensivi fino al grado ≤ 1).
32. Gravidanza e allattamento
33. Altre condizioni controindicate (opinione del ricercatore curante)
34. Forti inibitori e induttori concomitanti del CYP3A4 Il trattamento concomitante è consentito se non si prevede che il farmaco interferisca con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del farmaco in studio.
35. Psoriasi incontrollata, porfiria, miopatia prossimale o neuropatia
36. Depressione grave Saranno esclusi i soggetti ricoverati in ospedale per depressione negli ultimi 2 anni o che hanno avuto precedenti tentativi di suicidio.
37. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
38. Storia di disturbi del tessuto connettivo
39. Soggetti trattati con una dose maggiore di una volta al giorno di terapia antiacida

40. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti farmaci:

    • Digossina
    • Agenti farmacologici noti per prolungare l'intervallo QT
    • Meflochina o altri agenti che possono abbassare la soglia convulsiva
    • Antiepilettici
    • Metotrexato
    • Ciclosporina
    • Ampicillina
    • Cimetidina