Undersøgelse af kombinationsterapi med MEK-hæmmeren, Cobimetinib, Immun Checkpoint Blockade, Atezolizumab og AUTOphagy-hæmmeren, Hydroxychloroquine i KRAS-muterede avancerede maligniteter (MEKiAUTO)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller patologisk bekræftelse af malignitet med en KRAS-aktiverende mutation.
2. Omfang af sygdom Avanceret sygdom, for hvilken der ikke er tilgængelige helbredelige muligheder. Forsøgspersoner, der ikke anses for at være kandidater til disse helbredende terapier, vil være kvalificerede, hvis de opfylder andre kriterier.

3. Tidligere behandlinger

   • Adenocarcinom i bugspytkirtlen. Forsøgspersoner skal have udviklet sig på eller være intolerante over for kombinationsbehandling indeholdende enten 5-Fluorouracil/Capecitabin- og/eller gemcitabin-baseret behandling. Forsøgspersoner, der oplevede sygdomstilbagefald, mens de modtog adjuverende kemoterapi eller inden for tre måneder efter at have afsluttet adjuverende kemoterapi, er kvalificerede.
   • Kolorektalt adenokarcinom Forsøgspersoner skal have udviklet sig på eller være intolerante over for kombinationsbehandling indeholdende 5-Fluorouracil/Capecitabin og skal have fået Oxaliplatin og Irinotecan.
   • MSI-H/dMMR eller NTRK-fusionspositive tumorer. Forsøgspersonerne skal have modtaget forudgående behandling med godkendte lægemidler til tumorer, der rummer disse aberrationer.
   • Histologiske agnostiske kræftformer, bortset fra bugspytkirtel- og kolorektal adenokarcinom (se ovenfor; fase 1 og 2) Forsøgspersoner skal have udviklet sig på eller være intolerante over for alle standardbehandlinger, der resulterer i en median progressionsfri overlevelsesfordel på ≥ 8 uger eller en samlet responsrate på >5%.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
5. Alder ≥18 år

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion (testresultater inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling):

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
   • Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2,5 x 109/L
   • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L
   • Blodpladetal ≥ 100 x 109/L uden transfusion
   • Hæmoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre forhøjet sekundært til bilær obstruktion fra bugspytkirtelmassen og modtagelig for dekompression før påbegyndelse af behandlingen
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre det er hos patienter med kendt Gilbert sygdom (≤ 3 x ULN), eller medmindre forhøjet sekundær til bilær obstruktion fra bugspytkirtlen og modtagelig for dekompression før administration af forsøgsbehandling
   • Albumin ≥ 3,0 g/dL
   • Kreatinin inden for ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
   • International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN undtagen for dem, der er på stabil antikoagulering i mindst tre måneder.
7. Målbar sygdom i henhold til immunmodificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (IM-RECIST) og tumor tilgængelig for frisk biopsi, hvis ti tilstrækkelige parrede biopsiprøver ikke er blevet udtaget (fase 1)
8. Negativ graviditetstest og accepterer effektiv form for prævention.
9. Præventionsaftale Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Informeret samtykke Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og overholde alle undersøgelseskrav.
11. Evne til at overholde Deltagerne skal være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen ifølge investigatorens vurdering.
12. Dyb venetrombose (DVT)-test Deltagerne skal have gennemgået doppler i underekstremiteterne for at udelukke DVT inden for screeningsperioden og gennemgå terapeutisk antikoagulering, hvis tegn på DVT er identificeret.
13. Venøs tromboembolisme (VTE)-test Patienter, der anses for at have øget risiko for VTE baseret på primær cancer, som omfatter pancreas-adenokarcinom, gastrisk/GE-junction-adenokarcinom eller CNS-malignitet, skal gennemgå profylakse-antikoagulation med enoxaparin. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at modtage enoxaparin, men som anses for at have øget risiko for VTE, vil ikke være berettigede, og konsultation med den primære investigator er påkrævet.
14. Antikoagulationsbehandling Forsøgspersoner, der er stabile på fulddosis antikoagulerende medicin i mindst 8 uger, anses for at være egnede. Forsøgspersoner, der har en øget koagulationsbyrde på fuld dosis antikoagulering, vil kun blive betragtet som kvalificerede med godkendelse fra den primære investigator.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med udredningsterapi. Deltagerne har muligvis ikke fået nogen behandlinger med forsøgsbehandling inden for de 28 dage forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
2. Tidligere strålebehandling Deltagerne har muligvis ikke fået strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Deltagerne har muligvis ikke tidligere haft strålebehandling til 25 % eller mere af knoglemarven.

3. Tidligere terapi Deltagerne har muligvis ikke haft systemisk kemoterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   Derudover er følgende forudgående behandling ikke tilladt i fase 1 af studiet:

   • Receptor-tyrosinkinaseinhibitorer rettet mod MAP-kinase-vejen;
   • Eventuelle farmakologiske midler, der hæmmer autofagi-vejen.

   Derudover er følgende forudgående behandling ikke tilladt i fase 2 af studiet:

   • T-celle co-stimulerende midler eller immun checkpoint blokade terapier
   • Receptortyrosinkinasehæmmere rettet mod mitogen-aktiveret protein (MAP) kinasevej;
   • Eventuelle farmakologiske midler, der hæmmer autofagi-vejen.
4. Bivirkninger fra tidligere anti-cancer-terapi Deltagerne må ikke påbegynde behandling, hvis de har bivirkninger fra tidligere anti-cancer-terapi, som ikke er forsvundet til grad ≤ 1 eller bedre, med undtagelse af grad ≤ 2 perifer neuropati eller enhver grad af alopeci.
5. Patienter, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler
6. Samtidig behandling med andre anti-neoplastiske midler (hormonbehandling acceptabel)
7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites
8. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser. Forsøgspersoner med ubehandlet hjernemetastaser ≤ 1 cm kan betragtes som kvalificerede, hvis investigator vurderer det som asymptomatiske efter samråd med den medicinske monitor, og de kræver ikke øjeblikkelig stråling eller steroider. Forsøgspersoner med hjernemetastaser, der er behandlet og stabilt i 1 måned, kan betragtes som kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og får en stabil dosis af steroider, eller hvis de ikke har behov for steroider efter vellykket lokal terapi.
9. Ukontrolleret hypercalcæmi eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling.
10. Nylig større operation eller betydelig traumatisk skade Deltagerne må ikke have gennemgået større operationer eller oplevet betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller er ved at komme sig efter en procedure relateret til uønskede hændelser på ≤ grad 1.

11. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt

    Med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på stabilt thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på et stabilt insulinregime, er kvalificerede til undersøgelsen.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen;
      • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topiske kortikosteroider med lav styrke;
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografiskanning [historie med strålingspneumonitis i strålingsområdet (fibrose] er tilladt.
13. Positiv for HIV ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening Patienter uden forudgående positivt HIV-testresultat vil gennemgå en HIV-test ved screening, medmindre det ikke er tilladt i henhold til lokale regler.
14. Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut) Defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistoftest ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen.
15. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion Defineret som positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
16. Kendt klinisk signifikant leversygdom
17. Aktiv tuberkulose
18. Alvorlig infektion Patienter har muligvis ikke haft en alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Patienter, der blev indlagt for galdevejsinfektion på grund af galdevejsobstruktion på diagnosetidspunktet, skal have en fungerende galdestent (som vist ved faldende total bilirubin og ≤ 2 x ULN) og løst infektion (defineret ved normalisering af forhøjede hvide blodlegemer) antal, fravær af tegn på infektion) og afslutning af en antibiotikakur (mindst en syv-dages kur) før påbegyndelse af behandlingen.
19. Nylig antibiotikabehandling Patienter er muligvis ikke blevet behandlet med terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra galdevejsinfektion på grund af galdevejsobstruktion fra bugspytkirtelmassen. Patienter, der får profylaktisk antibiotika, er kvalificerede til undersøgelsen.
20. Betydelig kardiovaskulær sygdom Patienter har muligvis ikke signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, anfaldslidelse, ukontrolleret hypertension eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under institutionel nedre grænse for normal eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere
22. Baseline QTcF ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder)
23. Grad ≥ 3 blødning eller blødning inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
24. Tidligere autolog stamcelle, allogen stamcelle eller solid organtransplantation
25. Anamnese med malignitet Patienter har muligvis ikke en anden anamnese med malignitet end PDA inden for 2 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død.
26. Nylig vaccination Patienter er muligvis ikke blevet behandlet med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forudser behovet for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
27. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
28. Kendt allergi eller overfølsomhed over for 4-aminoquinolinforbindelser eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer

29. Nylig immunsuppressiv behandling

    Patienter er muligvis ikke blevet behandlet med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forudser behovet for systemisk immunsuppressiv medicin i løbet af undersøgelsen, med følgende undtagelser:

    • Patienter, der fik mineralokortikoider, kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens, er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de får svarende til < 10 mg prednison dagligt.
    • Patienter, der modtog en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin, er kvalificerede til undersøgelsen efter godkendelse fra den primære efterforsker.
30. Manglende evne til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin

31. Historie om retinal patologi

    Specifikt vil patienter blive udelukket fra studiedeltagelse, hvis de i øjeblikket er kendt for at have nogen risikofaktorer for retinal veneokklusion (RVO), herunder:

    • Glaukom med intraokulært tryk ≥ 21 mmHg;
    • Grad ≥ 2 serumkolesterol;
    • Grad ≥ 2 hypertriglyceridæmi;
    • Grad ≥ 2 ukontrolleret hypertension (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiv medicin til grad ≤ 1 er kvalificerede).
32. Graviditet og amning
33. Andre kontraindicerede tilstande (udtalelse fra behandlende investigator)
34. Samtidige stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere Samtidig behandling er tilladt, hvis medicinen ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed eller virkning.
35. Ukontrolleret psoriasis, porfyri, proksimal myopati eller neuropati
36. Svær depression Personer, der er indlagt på hospitalet for depression inden for de seneste 2 år, eller som har tidligere selvmordsforsøg vil blive udelukket.
37. Glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel
38. Anamnese med bindevævsforstyrrelser
39. Forsøgspersoner på mere end én gang daglig dosis af antacida-behandling

40. Samtidig brug af et eller flere af følgende lægemidler:

    • Digoxin
    • Farmakologiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet
    • Mefloquin eller andre midler, som kan sænke krampetærsklen
    • Antiepileptika
    • Methotrexat
    • Cyclosporin
    • Ampicillin
    • Cimetidin