Ketamiinin vasteen biomarkkerit masennuksessa: MRI- ja verikokeet ennen ja jälkeen avoimen intranasaalisen ketamiinin

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, 18-65-vuotiaat, seulonnassa.
2. Pystyy lukemaan, ymmärtämään ja antamaan kirjallisen, päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen ennen seulontaa. Osallistujien katsotaan todennäköisesti noudattavan tutkimusprotokollaa ja kommunikoivan tutkimushenkilöstön kanssa haittatapahtumista ja muista kliinisesti tärkeistä tiedoista.
3. Kyky osallistua magneettikuvaukseen (ei aiempaa klaustrofobiaa, ei magneettikuvauksen kanssa yhteensopivia metallisia vieraita kappaleita, kuten MRI-tarkistuslistalla ja kliinisellä haastattelulla on arvioitu).
4. jolla on diagnosoitu vakava masennus (MDD), yksittäinen tai toistuva, ja hänellä on tällä hetkellä vähintään kahdeksan viikkoa kestävä vakava masennusjakso (MDE) ennen seulontaa mielenterveyshäiriöiden diagnosointi- ja tilastokäsikirjassa määriteltyjen kriteerien mukaisesti, Viides painos (DSM-5). MDD-diagnoosin tekee paikan päällä oleva psykiatri, ja sitä tukee DSM-5:n strukturoitu kliininen haastattelu (SCID-5).
5. Hänellä on ollut hoitoresistenttiä masennusta (TRD), jonka tutkija on arvioinut Mass General Hospital -sairaalan masennuslääkkeiden hoitohistorian kyselylomakkeella (MGH ATRQ). TRD määritellään kyvyttömyyteen saavuttaa tyydyttävää vastetta (esim. masennusoireiden paraneminen alle 50 %), sellaisena kuin osallistuja kokee, vähintään 1 "hoitokuurin" terapeuttiselle annokselle masennuslääkehoitoa, joka on vähintään 8 viikkoa kesto (mukaan lukien nykyinen masennuslääkehoito). Annoksen riittävyys ja masennuslääkehoidon kesto määritetään MGH ATRQ -kriteerien mukaisesti.
6. Masennus on vähintään "kohtalaista" vakavuusasteeltaan CGI-S-pistemäärän (Clinical Global Impression-Severity scale) mukaan, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 4).
7. Hyvässä yleiskunnossa, mikä on todettu sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen (mukaan lukien elintoimintojen mittaamisen), kliinisen laboratorioarvioinnin ja EKG:n perusteella.

8. Jos nainen, ei-hedelmöitysikä tai jonkin hyväksyttävän ehkäisymenetelmän käyttö seuraavien erityiskriteerien mukaisesti:

   a. Ei-hedelmöitysikä (esim. fysiologisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi, eli pysyvästi steriloitu (tila kohdunpoiston, molemminpuolisen munanjohtimen sidonnan jälkeinen) tai on postmenopausaalinen ja viimeiset kuukautiset vähintään vuosi ennen seulontaa); tai b. synnytyskyky ja täyttää seuraavat kriteerit: i. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, mukaan lukien mitä tahansa hormonaalista ehkäisyä käyttävät naiset, jotka ovat saaneet hormonikorvaushoitoa, joka aloitettiin ennen 12 kuukauden kuukautisia, käyttämällä kohdunsisäistä laitetta (IUD), joilla on monogaminen suhde kumppanin kanssa, jolle on tehty vasektomia tai joka on seksuaalisesti pidättyväinen. .

   ii. Negatiivinen virtsan raskaustesti seulonnassa, vahvistettu negatiivisella virtsan raskaustestillä lähtötilanteessa ennen ketamiinihoitoa.

   iii. Haluaa ja pystyä käyttämään jatkuvasti yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana, jotka määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein: implantit, ruiskeena tai laastari hormonaalinen ehkäisy, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kierukka, kaksoisesteehkäisy, seksuaalinen raittius. Ehkäisymuoto dokumentoidaan seulonnassa ja lähtötilanteessa.

9. Painoindeksi 18-35 kg/m2.
10. Samanaikainen bentsodiatsepiinihoito sallitaan, jos annos on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 mg loratsepaamia (tai vastaavaa) vuorokaudessa ja pysyy vakaana viimeisten 4 viikon ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei ole valmis käyttämään jotakin määritellyistä ehkäisymuodoista tutkimuksen aikana.
2. Nainen, joka on raskaana tai imettää.
3. Nainen, jolla on positiivinen raskaustesti seulonnassa tai lähtötilanteessa.
4. Nykyinen päihteidenkäyttöhäiriön, paitsi nikotiiniriippuvuuden, diagnoosi seulonnoissa tai 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
5. Kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia tai skitsoaffektiiviset häiriöt tai mikä tahansa aiempi psykoottinen oireyhtymä nykyisen tai aiemman masennusjakson aikana.
6. Anorexia nervosa, bulimia nervosa tai syömishäiriö, jota ei ole erikseen määritelty, historiassa 5 vuoden sisällä seulonnasta.
7. Tutkijan arvion mukaan koehenkilöllä on merkittävä itsemurhakäyttäytymisen riski hänen osallistuessaan tutkimukseen.
8. Hänellä on dementia, delirium, muistihäiriö tai jokin muu kognitiivinen häiriö.
9. Hänellä on kliinisesti merkittävä poikkeama seulontafyysisessä tutkimuksessa, joka saattaa vaikuttaa turvallisuuteen, tutkimukseen osallistumiseen tai hämmentää tutkimustulosten tulkintaa tutkimuskliinikon mukaan.

10. Nykyinen jakso:

    1. Hypertensio, vaihe 1 määriteltynä systolisella verenpaineella ≥160 mmHg tai diastolisella verenpaineella ≥100 mmHg seulonnassa (käynti 1) tai 1,5 tunnin sisällä ennen ketamiinin antoa kahdella kolmesta mittauksesta (seisoma- ja makuuasennossa) vähintään 15 minuutin välein .
    2. Äskettäinen sydäninfarkti (vuoden sisällä) tai sydäninfarkti.
    3. Syncopal tapahtuma kuluneen vuoden aikana.
    4. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin kriteerit > Vaihe 2
    5. Angina pectoris.
    6. Syke <45 tai >110 lyöntiä minuutissa seulonnassa tai käynnillä 3 (ensimmäinen ketamiiniannostelu).
    7. QTcF (Fridericia-korjattu) ≥450 ms seulonnassa tai käynnillä 3 (ensimmäinen ketamiinin anto).
11. Krooninen keuhkosairaus astmaa lukuun ottamatta.
12. Elinikäinen aivojen tai aivokalvon kirurgisten toimenpiteiden historia, enkefaliitti, aivokalvontulehdus, rappeuttava keskushermoston häiriö (esim. Alzheimerin tai Parkinsonin tauti), epilepsia, kehitysvammaisuus tai mikä tahansa muu sairaus/toimenpide/onnettomuus/interventio, joka seulontakliinikolle, sen katsotaan liittyvän merkittävään keskushermoston vammaan tai toimintahäiriöön tai aiempia merkittäviä päävammoja viimeisen 2 vuoden aikana.

13. Esiintyy jokin seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista:

    1. Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) on normaalirajojen ulkopuolella ja kliinisesti merkittävä tutkijan määrittämänä. Vapaan tyroksiinin (T4) tasot voidaan mitata, jos TSH-taso on korkea. Koehenkilö suljetaan pois, jos T4-taso on kliinisesti merkittävä.
    2. Diabetes mellitus -potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

    i. Epästabiili diabetes mellitus määriteltiin glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) >8,5 % seulonnassa.

    ii. Otettu sairaalaan diabeteksen tai diabetes mellitukseen liittyvän sairauden hoitoon viimeisen 12 viikon aikana.

    iii. Ei ole lääkärin hoidossa diabeteksen vuoksi. iv. Ei ole käyttänyt samaa annosta oraalista hypoglykeemistä lääkettä ja/tai ruokavaliota 4 viikkoa ennen seulontaa. Tiatsolidiinidionien (glitatsonien) kohdalla tämän ajanjakson tulee olla vähintään 8 viikkoa.

    c. Kaikki muut poikkeavat laboratoriotulokset, jotka ovat tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä seulonnan aikana.

14. Aiemmin kilpirauhasen vajaatoimintaa ja on ollut vakaalla annoksella kilpirauhasen korvauslääkitystä alle 2 kuukautta ennen seulontaa. (Koehenkilöt, jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvauslääkitystä vähintään 2 kuukauden ajan ennen seulontaa, ovat oikeutettuja mukaan.)
15. Kilpirauhasen liikatoiminta, jota on hoidettu (lääketieteellisesti tai kirurgisesti) alle 6 kuukautta ennen seulontaa.
16. Positiivinen seulontavirtsatesti seulonnassa huumeiden varalta: kannabinoidit (jos potilaalla on laillinen kannabisresepti, potilaan on suostuttava pidättäytymään koko tutkimuksen ajan ja antamaan negatiivinen testi lähtötilanteessa), kokaiini, amfetamiinit , barbituraatit, opiaatit (ellei käyttö ole liitteen 1, sallittujen ja poissuljettujen lääkkeiden taulukon ohjeiden mukaista).
17. Potilaat, joilla on poissulkevia laboratorioarvoja (katso taulukko 1) tai jotka tarvitsevat hoitoa poissulkevilla samanaikaisilla lääkkeillä (ks. liite 1).
18. Potilaat, joilla on ollut kapeakulmaglaukooma.
19. Maksan tai munuaisten toimintakokeet (LFT), jotka täyttävät taulukon 1 poissulkemiskriteerit, tai anamneesissa maksan tai munuaisten toimintahäiriö.
20. Itse ilmoittama ketamiinin tai hallusinogeenien väärinkäyttö tai väärinkäyttö.

TAULUKKO 1: MAHDOLLISEN KLIINISEN HUOLEEN SULJETTAVAT TURVALLISUUSARVOT Hematologia Leukosyytit <2 tai >17,5 x 103/mm3 Verihiutaleet <75 tai >700 x 103/mm3 Kemia Kokonaisbilirubiini > 2 kertaa vertailualueen yläraja.5AST kertaa vertailualueen raja ALT* >2,5 kertaa vertailualueen yläraja GGT* >2,5 kertaa vertailualueen yläraja Alk-fosfataasi* >2,5 kertaa vertailualueen yläraja Kreatiniini >1,3 kertaa vertailualueen yläraja BUN /Urea > 1,3 kertaa vertailualueen yläraja Glukoosi < 70 mg/dl tai > 2 kertaa vertailualueen rajat Virtsahappo > 1,5 kertaa vertailualueen yläraja

*LFT:t, jotka ovat yli 2,5 kertaa ULN, ovat poissulkevia.