Biomarkery odpovědi na ketamin u deprese: MRI a krevní testy před a po otevřeném intranazálním ketaminu

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 65 let včetně, při screeningu.
2. Schopnost číst, porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas s datem před screeningem. Předpokládá se, že účastníci budou pravděpodobně dodržovat protokol studie a budou komunikovat s personálem studie o nežádoucích příhodách a dalších klinicky důležitých informacích.
3. Schopnost účastnit se MRI (žádná anamnéza klaustrofobie, žádná přítomnost kovových cizích těles neslučitelných s MRI, jak bylo hodnoceno pomocí kontrolního seznamu MRI a klinického rozhovoru).
4. s diagnózou velké depresivní poruchy (MDD), jednorázové nebo recidivující, a v současné době trpící epizodou velké deprese (MDE) trvající nejméně osm týdnů před screeningem podle kritérií definovaných v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch, Páté vydání (DSM-5). Diagnózu MDD stanoví místní psychiatr a bude podpořena strukturovaným klinickým rozhovorem pro DSM-5 (SCID-5).
5. Má v anamnéze depresi rezistentní na léčbu (TRD), jak bylo hodnoceno zkoušejícím pomocí dotazníku o anamnéze léčby antidepresivy ve všeobecné nemocnici (MGH ATRQ). TRD je definováno jako neschopnost dosáhnout uspokojivé odpovědi (např. méně než 50% zlepšení symptomů deprese), jak je vnímáno účastníkem, na alespoň 1 „léčebnou kúru“ terapeutické dávky antidepresivní terapie trvající alespoň 8 týdnů trvání (včetně současné antidepresivní léčby). Adekvátnost dávky a délka antidepresivní terapie bude stanovena podle kritérií MGH ATRQ.
6. Deprese má alespoň "střední" závažnost, jak je stanoveno na základě skóre klinického globálního dojmu-závažnosti (CGI-S) většího nebo rovného 4).
7. V dobrém celkovém zdravotním stavu, zjištěném anamnézou, fyzikálním vyšetřením (včetně měření vitálních funkcí), klinickými laboratorními hodnoceními a elektrokardiogramem (EKG).

8. Pokud jde o ženu, stav potenciálně neplodného dítěte nebo použití přijatelné formy antikoncepce podle následujících specifických kritérií:

   A. Neplodnost (např. fyziologicky neschopná otěhotnět, tj. trvale sterilizovaná (stav po hysterektomii, bilaterální podvázání vejcovodů) nebo je postmenopauzální s poslední menstruací alespoň jeden rok před screeningem); nebo b. schopnost otěhotnět a splňuje následující kritéria: i. Potenciální plodnost, včetně žen užívajících jakoukoli formu hormonální antikoncepce, na hormonální substituční terapii zahájené před 12 měsíci amenorey, za použití nitroděložního tělíska (IUD), mající monogamní vztah s partnerem, který prodělal vazektomii nebo je sexuálně abstinent .

   ii. Negativní těhotenský test z moči při screeningu potvrzený negativním těhotenským testem z moči na začátku před zahájením léčby ketaminem.

   iii. Ochota a schopnost v průběhu studie nepřetržitě používat jednu z následujících metod antikoncepce, definovanou jako metody, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány konzistentně a správně: implantáty, injekční aplikace nebo náplastí hormonální antikoncepce, perorální antikoncepce, IUD, dvoubariérová antikoncepce, sexuální abstinence. Forma antikoncepce bude zdokumentována při screeningu a výchozím stavu.

9. Index tělesné hmotnosti mezi 18-35 kg/m2.
10. Souběžná léčba benzodiazepiny bude povolena, pokud je dávka nižší nebo rovna 2 mg lorazepamu (nebo ekvivalentu) denně a je stabilní po dobu posledních 4 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Žena ve fertilním věku, která není ochotna během studie používat jednu ze specifikovaných forem antikoncepce.
2. Žena, která je těhotná nebo kojí.
3. Žena s pozitivním těhotenským testem při screeningu nebo na začátku.
4. Současná diagnóza poruchy užívání návykových látek, s výjimkou závislosti na nikotinu, při screeningu nebo během 6 měsíců před screeningem.
5. Anamnéza bipolární poruchy, schizofrenie nebo schizoafektivních poruch nebo jakákoliv anamnéza psychotických příznaků v současné nebo předchozí depresivní epizodě.
6. Anamnéza mentální anorexie, mentální bulimie nebo jinak nespecifikované poruchy příjmu potravy do 5 let od screeningu.
7. Podle úsudku zkoušejícího je subjekt považován za ve významném riziku sebevražedného chování během jeho/její účasti ve studii.
8. Má demenci, delirium, amnestickou nebo jinou kognitivní poruchu.
9. Má klinicky významnou abnormalitu při screeningovém fyzikálním vyšetření, která by mohla ovlivnit bezpečnost, účast ve studii nebo zkreslit interpretaci výsledků studie podle klinického lékaře.

10. Aktuální epizoda:

    1. Hypertenze, stadium 1, jak je definováno systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg při screeningu (návštěva 1) nebo během 1,5 hodiny před podáním ketaminu na dvou ze tří měření (ve stoje a vleže) s odstupem nejméně 15 minut .
    2. Nedávný infarkt myokardu (do jednoho roku) nebo infarkt myokardu v anamnéze.
    3. Synkopální událost za poslední rok.
    4. Městnavé srdeční selhání (CHF): Kritéria New York Heart Association > Fáze 2
    5. Angina pectoris.
    6. Srdeční frekvence <45 nebo >110 tepů za minutu při screeningu nebo návštěvě 3 (první podání ketaminu).
    7. QTcF (Fridericia-corrected) ≥450 ms při screeningu nebo návštěvě 3 (první podání ketaminu).
11. Chronické onemocnění plic s výjimkou astmatu.
12. Celoživotní anamnéza chirurgických zákroků zahrnujících mozek nebo mozkové pleny, encefalitidu, meningitidu, degenerativní poruchu centrálního nervového systému (CNS) (např. Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba), epilepsii, mentální retardaci nebo jakékoli jiné onemocnění/zákrok/nehodu/zákrok, který podle screeningovému lékaři se má za to, že souvisí s významným poškozením nebo poruchou CNS nebo s anamnézou významného poranění hlavy během posledních 2 let.

13. Vykazuje některou z následujících laboratorních abnormalit:

    1. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální limity a klinicky významný, jak bylo stanoveno zkoušejícím. Hladiny volného tyroxinu (T4) lze měřit, pokud je hladina TSH vysoká. Subjekt bude vyloučen, pokud je hladina T4 klinicky významná.
    2. Pacienti s diabetes mellitus splňující některé z následujících kritérií:

    i. Nestabilní diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % při screeningu.

    ii. Přijati do nemocnice kvůli léčbě diabetes mellitus nebo onemocnění souvisejícího s diabetes mellitus v posledních 12 týdnech.

    iii. Není v péči lékaře pro diabetes mellitus. iv. Nebyl na stejné dávce perorálního hypoglykemického léku (léků) a/nebo diety po dobu 4 týdnů před screeningem. U thiazolidindionů (glitazonů) by tato doba neměla být kratší než 8 týdnů.

    C. Jakékoli jiné abnormální laboratorní výsledky, klinicky významné podle názoru zkoušejícího, v době screeningu.

14. Anamnéza hypotyreózy a stabilní dávkování léků na náhradu štítné žlázy méně než 2 měsíce před screeningem. (Pro zařazení do studie jsou způsobilí jedinci se stabilní dávkou léků na náhradu štítné žlázy po dobu alespoň 2 měsíců nebo déle před screeningem.)
15. Hypertyreóza v anamnéze, která byla léčena (lékavě nebo chirurgicky) méně než 6 měsíců před screeningem.
16. Anamnéza pozitivního screeningového testu moči na zneužívání drog při screeningu: kanabinoidy (pokud má pacient legitimní lékařský předpis na konopí, pacient musí souhlasit s tím, že se po celou dobu studie zdrží a bude mít negativní test na začátku), kokain, amfetaminy barbituráty, opiáty (pokud užívání není v souladu s pokyny uvedenými v příloze 1, tabulka povolených a vyloučených léků).
17. Pacienti s vylučovacími laboratorními hodnotami (viz tabulka 1) nebo vyžadující léčbu vylučujícími souběžnými léky (viz příloha 1).
18. Pacienti s anamnézou glaukomu s úzkým úhlem.
19. Testy jaterních nebo ledvinových funkcí (LFT), které splňují vylučovací kritéria v tabulce 1, nebo anamnéza jaterní nebo renální dysfunkce.
20. Samostatně hlášená anamnéza zneužívání nebo nesprávného užívání ketaminu nebo halucinogenu.

TABULKA 1: VYLOUČNÉ BEZPEČNOSTNÍ HODNOTY POTENCIÁLNÍHO KLINICKÉHO OBAVU Hematologie Leukocyty <2 nebo >17,5 x 103/mm3 Trombocyty <75 nebo >700 x 103/mm3 Chemie Celkový bilirubin >2násobek horní hranice referenčního rozmezí,5násobek horního rozmezí AST* >2 hranice referenčního rozsahu ALT* >2,5násobek horní hranice referenčního rozsahu GGT* >2,5násobek horní hranice referenčního rozsahu Alk fosfatáza* >2,5násobek horní hranice referenčního rozsahu Kreatinin >1,3násobek horní hranice referenčního rozsahu BUN /Močovina >1,3násobek horní hranice referenčního rozmezí Glukóza < 70 mg/dl nebo >2násobek limitů referenčního rozmezí Kyselina močová >1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí

*LFT vyšší než 2,5násobek ULN bude vylučující.