Biomarker der Reaktion auf Ketamin bei Depressionen: MRT- und Blutuntersuchungen vor und nach Open-Label-intranasalem Ketamin

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren, beim Screening.
2. Kann vor dem Screening eine schriftliche, datierte Einverständniserklärung lesen, verstehen und abgeben. Es wird davon ausgegangen, dass die Teilnehmer das Studienprotokoll einhalten und mit dem Studienpersonal über unerwünschte Ereignisse und andere klinisch wichtige Informationen kommunizieren.
3. Fähigkeit zur Teilnahme an der MRT (keine Klaustrophobie in der Vorgeschichte, kein Vorhandensein von metallischen Fremdkörpern, die mit der MRT unvereinbar sind, wie anhand der MRT-Checkliste und des klinischen Interviews beurteilt).
4. Diagnostiziert mit schweren depressiven Störungen (MDD), einzeln oder wiederkehrend, und derzeit eine schwere depressive Episode (MDE) von mindestens acht Wochen Dauer vor dem Screening gemäß den im Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders definierten Kriterien, Fünfte Ausgabe (DSM-5). Die Diagnose von MDD wird von einem Psychiater vor Ort gestellt und durch das strukturierte klinische Interview für DSM-5 (SCID-5) unterstützt.
5. Hat eine Vorgeschichte von behandlungsresistenter Depression (TRD), wie vom Prüfarzt anhand des Mass General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (MGH ATRQ) beurteilt. TRD ist definiert als das Ausbleiben eines zufriedenstellenden Ansprechens (z. B. weniger als 50 % Verbesserung der Depressionssymptome), wie vom Teilnehmer wahrgenommen, auf mindestens 1 „Behandlungszyklus“ einer therapeutischen Dosis einer Antidepressiva-Therapie von mindestens 8 Wochen Dauer (einschließlich der aktuellen Behandlung mit Antidepressiva). Die Angemessenheit von Dosis und Dauer der antidepressiven Therapie wird gemäß den MGH-ATRQ-Kriterien bestimmt.
6. Die Depression ist von mindestens „mäßigem“ Schweregrad, wie durch einen Wert auf der Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) von mindestens 4 bestimmt).
7. Bei gutem Allgemeinzustand, festgestellt durch Anamnese, körperliche Untersuchung (einschließlich Messung der Vitalfunktionen), klinische Laboruntersuchungen und Elektrokardiogramm (EKG).

8. Wenn weiblich, ein Status des nicht gebärfähigen Potenzials oder die Verwendung einer akzeptablen Form der Empfängnisverhütung gemäß den folgenden spezifischen Kriterien:

   A. Nicht gebärfähiges Potenzial (z. B. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden, d. h. dauerhaft sterilisiert (Status nach Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur) oder postmenopausal mit ihrer letzten Menstruation mindestens ein Jahr vor dem Screening); oder b. Gebärfähigkeit und erfüllt die folgenden Kriterien: i. Gebärfähiges Potenzial, einschließlich Frauen, die jede Form der hormonellen Empfängnisverhütung anwenden, eine Hormonersatztherapie erhalten, die vor 12 Monaten der Amenorrhö begonnen wurde, ein Intrauterinpessar (IUP) verwendet, eine monogame Beziehung mit einem Partner hat, der eine Vasektomie hatte, oder sexuell abstinent ist .

   ii. Negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening, bestätigt durch einen negativen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn vor der Behandlung mit Ketamin.

   iii. Bereit und in der Lage, im Laufe der Studie kontinuierlich eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Ausfallrate (d. H. Weniger als 1% pro Jahr) führen: Implantate, injizierbar oder Patch hormonelle Kontrazeption, orale Kontrazeptiva, Spirale, Doppelbarriere-Kontrazeption, sexuelle Abstinenz. Die Form der Empfängnisverhütung wird beim Screening und bei Studienbeginn dokumentiert.

9. Body-Mass-Index zwischen 18-35 kg/m2.
10. Eine gleichzeitige Benzodiazepin-Therapie ist zulässig, wenn die Dosis weniger als oder gleich 2 mg Lorazepam (oder das Äquivalent) pro Tag beträgt und in den letzten 4 Wochen stabil war.

Ausschlusskriterien:

1. Frau im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studie eine der angegebenen Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
2. Schwangere oder stillende Frau.
3. Frau mit positivem Schwangerschaftstest beim Screening oder Baseline.
4. Aktuelle Diagnose einer Substanzgebrauchsstörung, außer Nikotinabhängigkeit, beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
5. Vorgeschichte von bipolaren Störungen, Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen oder Vorgeschichte von psychotischen Symptomen in den aktuellen oder früheren depressiven Episoden.
6. Vorgeschichte von Anorexia nervosa, Bulimia nervosa oder Essstörung, nicht anders angegeben, innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening.
7. Nach Einschätzung des Prüfarztes wird der Proband während seiner/ihrer Teilnahme an der Studie einem erheblichen Risiko für suizidales Verhalten ausgesetzt.
8. Hat Demenz, Delirium, Amnesie oder irgendeine andere kognitive Störung.
9. Hat eine klinisch signifikante Anomalie bei der körperlichen Screening-Untersuchung, die die Sicherheit, die Studienteilnahme oder die verwirrende Interpretation der Studienergebnisse nach Angaben des Studienarztes beeinträchtigen könnte.

10. Aktuelle Folge von:

    1. Bluthochdruck, Stadium 1, definiert durch einen systolischen Blutdruck ≥ 160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck ≥ 100 mmHg beim Screening (Besuch 1) oder innerhalb von 1,5 Stunden vor der Ketaminverabreichung bei zwei von drei Messungen (im Stehen und in Rückenlage) im Abstand von mindestens 15 Minuten .
    2. Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb eines Jahres) oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte.
    3. Syncopal-Ereignis innerhalb des vergangenen Jahres.
    4. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Kriterien der New York Heart Association > Stufe 2
    5. Angina pectoris.
    6. Herzfrequenz < 45 oder > 110 Schläge pro Minute beim Screening oder Besuch 3 (erste Ketaminverabreichung).
    7. QTcF (Fridericia-korrigiert) ≥450 ms beim Screening oder Besuch 3 (erste Ketaminverabreichung).
11. Chronische Lungenerkrankung mit Ausnahme von Asthma.
12. Lebenslange Vorgeschichte von chirurgischen Eingriffen, die das Gehirn oder die Hirnhäute betreffen, Enzephalitis, Meningitis, degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (z. B. Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit), Epilepsie, geistige Behinderung oder jede andere Krankheit/ein Eingriff/einen Unfall/eine andere Intervention, die entsprechend für den Screening-Kliniker, wird als mit einer signifikanten Verletzung oder Fehlfunktion des ZNS oder einem signifikanten Kopftrauma in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre in Verbindung gebracht.

13. Präsentiert mit einer der folgenden Laboranomalien:

    1. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) außerhalb der normalen Grenzen und klinisch signifikant, wie vom Prüfarzt festgestellt. Freies Thyroxin (T4) kann gemessen werden, wenn der TSH-Spiegel hoch ist. Das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn der T4-Spiegel klinisch signifikant ist.
    2. Patienten mit Diabetes mellitus, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    ich. Instabiler Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8,5 % beim Screening.

    ii. Krankenhauseinweisung zur Behandlung von Diabetes mellitus oder einer mit Diabetes mellitus zusammenhängenden Erkrankung in den letzten 12 Wochen.

    iii. Nicht in ärztlicher Behandlung wegen Diabetes mellitus. iv. Hat in den 4 Wochen vor dem Screening nicht die gleiche Dosis oraler Antidiabetika und / oder Diät eingenommen. Für Thiazolidindione (Glitazone) sollte dieser Zeitraum 8 Wochen nicht unterschreiten.

    C. Alle anderen abnormalen Laborergebnisse, die nach Meinung des Prüfarztes zum Zeitpunkt des Screenings klinisch signifikant sind.

14. Geschichte der Hypothyreose und hat vor dem Screening weniger als 2 Monate lang eine stabile Dosierung von Schilddrüsenersatzmedikamenten erhalten. (Probanden, die mindestens 2 Monate oder länger vor dem Screening eine stabile Dosierung von Schilddrüsenersatzmedikamenten erhalten, sind für die Einschreibung geeignet.)
15. Vorgeschichte einer Hyperthyreose, die weniger als 6 Monate vor dem Screening (medizinisch oder chirurgisch) behandelt wurde.
16. Vorgeschichte eines positiven Screening-Urintests auf Missbrauchsdrogen beim Screening: Cannabinoide (wenn der Patient eine legitime medizinische Verschreibung für Cannabis hat, muss der Patient zustimmen, während der gesamten Studie darauf zu verzichten und zu Studienbeginn einen negativen Test durchführen zu lassen), Kokain, Amphetamine , Barbiturate, Opiate (es sei denn, die Anwendung entspricht den Leitlinien in Anhang 1, Tabelle der erlaubten und ausgeschlossenen Medikamente).
17. Patienten mit ausschließenden Laborwerten (siehe Tabelle 1) oder Patienten, die eine Behandlung mit ausschließenden Begleitmedikationen benötigen (siehe Anhang 1).
18. Patienten mit Engwinkelglaukom in der Vorgeschichte.
19. Leber- oder Nierenfunktionstests (LFTs), die die Ausschlusskriterien in Tabelle 1 erfüllen, oder eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte.
20. Selbstberichteter Missbrauch oder Missbrauch von Ketamin oder Halluzinogen in der Vorgeschichte.

TABELLE 1: AUSSCHLIESSLICHE SICHERHEITSWERTE VON POTENZIELLER KLINISCHER BEDEUTUNG Hämatologie Leukozyten <2 oder >17,5 x 103/mm3 Blutplättchen <75 oder >700 x 103/mm3 Chemie Gesamtbilirubin >2-mal die Obergrenze des Referenzbereichs AST* >2,5-mal Obergrenze Grenze des Referenzbereichs ALT* >2,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs GGT* >2,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs Alk Phosphatase* >2,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs Kreatinin >1,3-fache Obergrenze des Referenzbereichs BUN /Harnstoff >1,3-fache Obergrenze des Referenzbereichs Glukose < 70 mg/dl oder >2-fache Obergrenze des Referenzbereichs Harnsäure >1,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs

*LFTs über dem 2,5-fachen des ULN sind ausgeschlossen.