Biomarkers van respons op ketamine bij depressie: MRI en bloedtesten voor en na open-label intranasale ketamine

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, 18 tot en met 65 jaar, bij screening.
2. In staat om schriftelijke, gedateerde geïnformeerde toestemming te lezen, te begrijpen en te geven voorafgaand aan de screening. Van deelnemers wordt verwacht dat ze zich houden aan het onderzoeksprotocol en communiceren met het onderzoekspersoneel over bijwerkingen en andere klinisch belangrijke informatie.
3. Mogelijkheid om deel te nemen aan MRI (geen geschiedenis van claustrofobie, geen aanwezigheid van metalen vreemde voorwerpen die onverenigbaar zijn met MRI, zoals beoordeeld met MRI-checklist en klinisch interview).
4. gediagnosticeerd met ernstige depressieve stoornissen (MDD), eenmalig of recidiverend, en die momenteel een depressieve episode (MDE) doormaakt van ten minste acht weken, voorafgaand aan de screening, volgens de criteria die zijn gedefinieerd in de Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Vijfde editie (DSM-5). De diagnose MDD wordt gesteld door een psychiater ter plaatse en ondersteund door het Structured Clinical Interview for DSM-5 (SCID-5).
5. Heeft een voorgeschiedenis van therapieresistente depressie (TRD), zoals beoordeeld door de onderzoeker met behulp van de Mass General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (MGH ATRQ). TRD wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een bevredigende respons (bijv. minder dan 50% verbetering van depressiesymptomen), zoals waargenomen door de deelnemer, op ten minste 1 "behandelingskuur" van een therapeutische dosis van een antidepressieve therapie van ten minste 8 weken duur (inclusief de huidige behandeling met antidepressiva). De adequaatheid van de dosis en de duur van de behandeling met antidepressiva zullen worden bepaald volgens de MGH ATRQ-criteria.
6. Depressie is van ten minste "matige" ernst, zoals bepaald door een Clinical Global Impression-Severity scale (CGI-S) score groter dan of gelijk aan 4).
7. In goede algemene gezondheid, zoals vastgesteld door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief meting van vitale functies), klinische laboratoriumevaluaties en elektrocardiogram (ECG).

8. Indien vrouw, een status van niet-vruchtbaar potentieel of gebruik van een aanvaardbare vorm van anticonceptie volgens de volgende specifieke criteria:

   A. Mogelijkheid om niet zwanger te worden (bijv. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden, d.w.z. permanent gesteriliseerd (status na hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders), of is postmenopauzaal met haar laatste menstruatie ten minste één jaar voorafgaand aan de screening); of b. Vruchtbaar en voldoet aan de volgende criteria: i. Mogelijkheid om kinderen te krijgen, inclusief vrouwen die enige vorm van hormonale anticonceptie gebruiken, hormoonvervangingstherapie ondergaan vóór 12 maanden amenorroe, een intra-uterien apparaat (IUD) gebruiken, een monogame relatie hebben met een partner die een vasectomie heeft ondergaan of seksueel onthouding heeft .

   ii. Negatieve urinezwangerschapstest bij screening, bevestigd door een negatieve urinezwangerschapstest bij baseline, voorafgaand aan de behandeling met ketamine.

   iii. Bereid en in staat om continu een van de volgende methoden van anticonceptie te gebruiken in de loop van de studie, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik: implantaten, injecteerbaar of patch hormonale anticonceptie, orale anticonceptiva, spiraaltje, anticonceptie met dubbele barrière, seksuele onthouding. De vorm van anticonceptie wordt gedocumenteerd bij de screening en baseline.

9. Body mass index tussen 18-35 kg/m2.
10. Gelijktijdige behandeling met benzodiazepine is toegestaan ​​als de dosis lager is dan of gelijk is aan 2 mg lorazepam (of het equivalent daarvan) per dag en stabiel is gedurende de afgelopen 4 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouw die zwanger kan worden en niet bereid is om tijdens het onderzoek een van de gespecificeerde vormen van anticonceptie te gebruiken.
2. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
3. Vrouw met een positieve zwangerschapstest bij screening of baseline.
4. Huidige diagnose van een stoornis in het gebruik van middelen, behalve nicotineafhankelijkheid, bij screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
5. Geschiedenis van bipolaire stoornis, schizofrenie of schizoaffectieve stoornissen, of een geschiedenis van psychotische symptomen in de huidige of eerdere depressieve episodes.
6. Geschiedenis van anorexia nervosa, boulimia nervosa of eetstoornis niet anders gespecificeerd, binnen 5 jaar na screening.
7. Naar het oordeel van de onderzoeker wordt de proefpersoon geacht een significant risico te lopen op suïcidaal gedrag tijdens zijn/haar deelname aan het onderzoek.
8. Heeft dementie, delirium, amnestie of een andere cognitieve stoornis.
9. Heeft een klinisch significante afwijking bij het lichamelijk onderzoek van de screening die volgens de onderzoeksarts de veiligheid, deelname aan het onderzoek of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan beïnvloeden.

10. Huidige aflevering van:

    1. Hypertensie, stadium 1 zoals gedefinieerd door een systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg bij screening (Bezoek 1) of binnen 1,5 uur voorafgaand aan de toediening van ketamine bij twee van de drie metingen (staand en liggend) met een tussenpoos van ten minste 15 minuten .
    2. Recent myocardinfarct (binnen een jaar) of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct.
    3. Syncopale gebeurtenis in het afgelopen jaar.
    4. Congestief hartfalen (CHF): criteria van de New York Heart Association > stadium 2
    5. Angina pectoris.
    6. Hartslag <45 of >110 slagen per minuut bij screening of bezoek 3 (eerste toediening van ketamine).
    7. QTcF (Fridericia-gecorrigeerd) ≥450 msec bij screening of bezoek 3 (eerste toediening van ketamine).
11. Chronische longziekte exclusief astma.
12. Levenslange geschiedenis van chirurgische ingrepen waarbij de hersenen of hersenvliezen betrokken zijn, encefalitis, meningitis, degeneratieve stoornis van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. de ziekte van Alzheimer of Parkinson), epilepsie, mentale retardatie of enige andere ziekte/procedure/ongeval/interventie die, volgens volgens de screeningsarts, wordt geacht verband te houden met significant letsel aan of storing van het CZS, of een voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma in de afgelopen 2 jaar.

13. Presenteert met een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

    1. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten de normale limieten en klinisch significant zoals bepaald door de onderzoeker. De niveaus van vrij thyroxine (T4) kunnen worden gemeten als het TSH-niveau hoog is. Proefpersoon wordt uitgesloten als T4-niveau klinisch significant is.
    2. Patiënten met diabetes mellitus die aan een van de volgende criteria voldoen:

    i. Instabiele diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >8,5% bij screening.

    ii. In de afgelopen 12 weken in het ziekenhuis opgenomen voor behandeling van diabetes mellitus of aan diabetes mellitus gerelateerde ziekte.

    iii. Niet onder medische zorg voor diabetes mellitus. iv. Heeft gedurende de 4 weken voorafgaand aan de screening niet dezelfde dosis orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en/of hetzelfde dieet gebruikt. Voor thiazolidinedionen (glitazonen) mag deze periode niet korter zijn dan 8 weken.

    C. Alle andere abnormale laboratoriumresultaten, klinisch significant naar de mening van de onderzoeker, op het moment van de screening.

14. Geschiedenis van hypothyreoïdie en heeft minder dan 2 maanden voorafgaand aan de screening een stabiele dosering van schildkliervervangende medicatie gebruikt. (Proefpersonen op een stabiele dosering van schildkliervervangende medicatie gedurende ten minste 2 maanden of langer voorafgaand aan de screening komen in aanmerking voor inschrijving.)
15. Geschiedenis van hyperthyreoïdie die minder dan 6 maanden voorafgaand aan de screening werd behandeld (medisch of chirurgisch).
16. Geschiedenis van positieve screening urinetest voor drugsmisbruik bij screening: cannabinoïden (als de patiënt een legitiem medisch recept voor cannabis heeft, moet de patiënt ermee instemmen zich gedurende het hele onderzoek te onthouden en een negatieve test te ondergaan bij baseline), cocaïne, amfetaminen , barbituraten, opiaten (tenzij het gebruik in overeenstemming is met de richtlijnen in bijlage 1, tabel met toegestane en uitgesloten medicijnen).
17. Patiënten met uitsluitende laboratoriumwaarden (zie tabel 1) of die behandeling nodig hebben met uitsluitende gelijktijdige medicatie (zie bijlage 1).
18. Patiënten met een voorgeschiedenis van nauwekamerhoekglaucoom.
19. Lever- of nierfunctietesten (LFT's) die voldoen aan de uitsluitingscriteria in tabel 1, of een voorgeschiedenis van lever- of nierdisfunctie.
20. Zelfgerapporteerde geschiedenis van misbruik of misbruik van ketamine of hallucinogeen.

TABEL 1: UITSLUITENDE VEILIGHEIDSWAARDEN VAN MOGELIJK KLINISCHE ZORG Hematologie Leukocyten <2 of >17,5 x 103/mm3 Bloedplaatjes <75 of >700 x 103/mm3 Chemie Totaal bilirubine >2 keer de bovengrens van het referentiebereik AST* >2,5 keer de bovengrens grens van het referentiebereik ALT* >2,5 maal bovengrens van het referentiebereik GGT* >2,5 maal bovengrens van het referentiebereik Alkfosfatase* >2,5 maal bovengrens van het referentiebereik Creatinine >1,3 maal bovengrens van het referentiebereik BUN /Ureum >1,3 keer de bovengrens van het referentiebereik Glucose < 70 mg/dl of >2 keer de limiet van het referentiebereik Urinezuur >1,5 keer de bovenlimiet van het referentiebereik

*LFT's hoger dan 2,5 keer ULN zijn uitgesloten.