Биомаркеры реакции на кетамин при депрессии: МРТ и анализы крови до и после открытого интраназального введения кетамина

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент скрининга.
2. Способность читать, понимать и предоставлять письменное информированное согласие с датой до скрининга. Предполагается, что участники будут соблюдать протокол исследования и сообщать персоналу исследования о нежелательных явлениях и другой клинически важной информации.
3. Возможность участия в МРТ (отсутствие клаустрофобии в анамнезе, отсутствие металлических инородных тел, несовместимых с МРТ, согласно контрольному листу МРТ и клиническому опросу).
4. Диагноз большого депрессивного расстройства (БДР), единичного или рецидивирующего, и в настоящее время перенесенный большой депрессивный эпизод (БДР) продолжительностью не менее восьми недель до скрининга в соответствии с критериями, определенными в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, Пятое издание (DSM-5). Диагноз БДР будет поставлен местным психиатром и подтвержден структурированным клиническим интервью для DSM-5 (SCID-5).
5. Имеет в анамнезе резистентную к лечению депрессию (TRD), по оценке исследователя с использованием Анкеты истории лечения антидепрессантами Mass General Hospital (MGH ATRQ). TRD определяется как неспособность достичь удовлетворительного ответа (например, улучшение симптомов депрессии менее чем на 50%), по мнению участника, по крайней мере, на 1 «курс лечения» терапевтической дозы антидепрессантной терапии продолжительностью не менее 8 недель. продолжительность (включая текущее лечение антидепрессантами). Адекватность дозы и продолжительности терапии антидепрессантами будет определяться в соответствии с критериями MGH ATRQ.
6. Депрессия имеет по крайней мере «умеренную» степень тяжести, что определяется по шкале клинической общей шкалы тяжести впечатления (CGI-S), превышающей или равной 4).
7. Хорошее общее состояние здоровья, подтвержденное анамнезом, физикальным обследованием (включая измерение основных показателей жизнедеятельности), клиническими лабораторными исследованиями и электрокардиограммой (ЭКГ).

8. Если женщина, статус недетородного потенциала или использование приемлемой формы контроля над рождаемостью в соответствии со следующими конкретными критериями:

   а. Недетородный потенциал (например, физиологическая неспособность забеременеть, т. е. постоянно стерилизованная (статус после гистерэктомии, двусторонняя перевязка маточных труб) или постменопаузальный период с последними менструациями не менее чем за год до скрининга); или б. Способность к деторождению и соответствие следующим критериям: i. Возможность деторождения, включая женщин, использующих любую форму гормональных противозачаточных средств, получающих заместительную гормональную терапию, начатую до 12 месяцев аменореи, использующих внутриматочную спираль (ВМС), имеющих моногамные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию, или воздерживающихся от половой жизни. .

   II. Отрицательный тест мочи на беременность при скрининге, подтвержденный отрицательным тестом мочи на беременность на исходном уровне, до начала лечения кетамином.

   III. Желание и способность постоянно использовать один из следующих методов контроля над рождаемостью в ходе исследования, определенных как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании: имплантаты, инъекционные или пластырь, гормональная контрацепция, оральные контрацептивы, ВМС, двойная барьерная контрацепция, половое воздержание. Форма контроля над рождаемостью будет задокументирована при скрининге и на исходном уровне.

9. Индекс массы тела 18-35 кг/м2.
10. Параллельная терапия бензодиазепинами будет разрешена, если доза меньше или равна 2 мг лоразепама (или эквивалента) в день и стабильна в течение последних 4 недель.

Критерий исключения:

1. Женщина детородного возраста, которая не желает использовать одну из указанных форм контроля над рождаемостью во время исследования.
2. Беременная или кормящая женщина.
3. Женщина с положительным тестом на беременность при скрининге или исходном уровне.
4. Текущий диагноз расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, за исключением никотиновой зависимости, при скрининге или в течение 6 месяцев до скрининга.
5. Биполярное расстройство, шизофрения или шизоаффективные расстройства в анамнезе или любые психотические симптомы в анамнезе текущего или предшествующего депрессивного эпизода.
6. История нервной анорексии, нервной булимии или расстройства пищевого поведения, не уточненного иначе, в течение 5 лет после скрининга.
7. По мнению исследователя, субъект считается подверженным значительному риску суицидального поведения во время его/ее участия в исследовании.
8. Имеет слабоумие, делирий, амнестическое или любое другое когнитивное расстройство.
9. Имеет клинически значимую аномалию при скрининговом медицинском осмотре, которая может повлиять на безопасность, участие в исследовании или ввести в заблуждение интерпретацию результатов исследования по мнению врача-исследователя.

10. Текущий выпуск:

    1. Гипертония, стадия 1, определяемая по систолическому артериальному давлению ≥160 мм рт.ст. или диастолическому артериальному давлению ≥100 мм рт.ст. при скрининге (посещение 1) или в течение 1,5 часов до введения кетамина при двух из трех измерений (стоя и лежа) с интервалом не менее 15 минут .
    2. Недавний инфаркт миокарда (в течение одного года) или инфаркт миокарда в анамнезе.
    3. Синкопальное событие в течение последнего года.
    4. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >Стадия 2
    5. Стенокардия.
    6. Частота сердечных сокращений <45 или >110 ударов в минуту при скрининге или визите 3 (первое введение кетамина).
    7. QTcF (с поправкой на Fridericia) ≥450 мс при скрининге или визите 3 (первое введение кетамина).
11. Хронические заболевания легких, за исключением астмы.
12. Хирургические вмешательства на головном мозге или мозговых оболочках, энцефалит, менингит, дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (например, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона), эпилепсия, умственная отсталость или любое другое заболевание/процедура/несчастный случай/вмешательство в течение всей жизни врачу, проводящему скрининг, считается связанным со значительным повреждением или дисфункцией ЦНС, или в анамнезе со значительной травмой головы в течение последних 2 лет.

13. Сопровождается любой из следующих лабораторных аномалий:

    1. Тиреотропный гормон (ТТГ) выходит за пределы нормы и является клинически значимым по определению исследователя. Уровни свободного тироксина (Т4) могут быть измерены, если уровень ТТГ высок. Субъект будет исключен, если уровень T4 будет клинически значимым.
    2. Пациенты с сахарным диабетом, отвечающие любому из следующих критериев:

    я. Нестабильный сахарный диабет определяется как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) >8,5% при скрининге.

    II. Поступил в больницу для лечения сахарного диабета или заболевания, связанного с сахарным диабетом, в течение последних 12 недель.

    III. Не под наблюдением врача при сахарном диабете. IV. Не принимал ту же дозу пероральных гипогликемических препаратов и/или не придерживался диеты в течение 4 недель до скрининга. Для тиазолидиндионов (глитазонов) этот период не должен быть менее 8 недель.

    в. Любые другие аномальные лабораторные результаты, клинически значимые, по мнению исследователя, на момент скрининга.

14. Гипотиреоз в анамнезе и прием стабильной дозы заместительной терапии щитовидной железы менее чем за 2 месяца до скрининга. (Субъекты, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы в течение как минимум 2 месяцев или более до скрининга, имеют право на регистрацию.)
15. История гипертиреоза, который лечился (медикаментозно или хирургически) менее чем за 6 месяцев до скрининга.
16. История положительного скринингового анализа мочи на наркотики, вызывающие злоупотребление при скрининге: каннабиноиды (если у пациента есть законный медицинский рецепт на каннабис, пациент должен согласиться воздерживаться в течение всего исследования и иметь отрицательный тест на исходном уровне), кокаин, амфетамины , барбитураты, опиаты (если их использование не соответствует указаниям, приведенным в Приложении 1, таблице разрешенных и исключенных лекарств).
17. Пациенты с исключительными лабораторными показателями (см. Таблицу 1) или нуждающиеся в лечении исключительными сопутствующими препаратами (см. Приложение 1).
18. Пациенты с закрытоугольной глаукомой в анамнезе.
19. Функциональные пробы печени или почек (LFT), соответствующие критериям исключения в таблице 1, или дисфункция печени или почек в анамнезе.
20. Самостоятельная история злоупотребления или неправильного употребления кетамина или галлюциногенов.

ТАБЛИЦА 1. ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БЕЗОПАСНОСТИ, КАСАЮЩИЕСЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ Гематология Лейкоциты <2 или >17,5 x 103/мм3 Тромбоциты <75 или >700 x 103/мм3 Биохимический анализ Общий билирубин >в 2 раза выше верхней границы референтного диапазона AST* >в 2,5 раза выше верхней границы референтного диапазона предел референсного диапазона АЛТ* >2,5 раза выше верхнего предела референсного диапазона ГГТ* >2,5 раза выше верхнего предела референсного диапазона Алкфосфатаза* >2,5 раза выше верхнего предела референсного диапазона Креатинин >1,3 раза выше верхнего предела референсного диапазона АМК /Мочевина >1,3 раза выше верхней границы референтного диапазона Глюкоза < 70 мг/дл или >2 раза выше нормы Мочевая кислота >1,5 раза выше верхней границы референтного диапазона

*ЛПТ выше ВГН более чем в 2,5 раза будет исключением.