Biomarcadores de resposta à cetamina na depressão: ressonância magnética e análises de sangue antes e depois da cetamina intranasal aberta

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, de 18 a 65 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Capaz de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito e datado antes da triagem. Os participantes serão considerados propensos a cumprir o protocolo do estudo e se comunicar com o pessoal do estudo sobre eventos adversos e outras informações clinicamente importantes.
3. Capacidade de participar de ressonância magnética (sem histórico de claustrofobia, sem presença de corpos estranhos metálicos incompatíveis com ressonância magnética, conforme avaliado com lista de verificação de ressonância magnética e entrevista clínica).
4. Diagnosticado com Transtorno Depressivo Maior (TDM), único ou recorrente, e atualmente passando por um episódio depressivo maior (MDE) de pelo menos oito semanas de duração, antes da triagem, de acordo com os critérios definidos no Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5). O diagnóstico de MDD será feito por um psiquiatra local e apoiado pela Entrevista Clínica Estruturada para DSM-5 (SCID-5).
5. Tem um histórico de depressão resistente ao tratamento (TRD), conforme avaliado pelo investigador usando o Mass General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (MGH ATRQ). TRD é definido como falha em alcançar uma resposta satisfatória (por exemplo, menos de 50% de melhora dos sintomas de depressão), conforme percebido pelo participante, a pelo menos 1 "ciclo de tratamento" de uma dose terapêutica de uma terapia antidepressiva de pelo menos 8 semanas duração (incluindo o tratamento antidepressivo atual). A adequação da dose e duração da terapia antidepressiva será determinada de acordo com os critérios MGH ATRQ.
6. A depressão é de gravidade pelo menos "moderada", conforme determinado por uma escala de escala de impressão clínica global (CGI-S) maior ou igual a 4).
7. Em bom estado geral de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico (incluindo medição dos sinais vitais), avaliações laboratoriais clínicas e eletrocardiograma (ECG).

8. Se mulher, condição de não potencial para engravidar ou uso de uma forma aceitável de controle de natalidade de acordo com os seguintes critérios específicos:

   a. Não potencial para engravidar (por exemplo, fisiologicamente incapaz de engravidar, ou seja, esterilizada permanentemente (estado pós-histerectomia, ligadura bilateral das trompas) ou pós-menopausa com sua última menstruação pelo menos um ano antes da triagem); ou b. Potencial para engravidar e atende aos seguintes critérios: i. Potencial para engravidar, incluindo mulheres usando qualquer forma de controle de natalidade hormonal, em terapia de reposição hormonal iniciada antes de 12 meses de amenorreia, usando dispositivo intrauterino (DIU), tendo um relacionamento monogâmico com um parceiro que fez vasectomia ou é sexualmente abstinente .

   ii. Teste de gravidez urinário negativo na triagem, confirmado por teste de gravidez urinário negativo no início do estudo, antes de receber tratamento com cetamina.

   iii. Disposto e capaz de usar continuamente um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante o estudo, definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta: implantes, injetáveis ou patch contracepção hormonal, contraceptivos orais, DIU, contracepção de barreira dupla, abstinência sexual. A forma de controle de natalidade será documentada na triagem e na linha de base.

9. Índice de massa corporal entre 18-35 kg/m2.
10. A terapia concomitante com benzodiazepínicos será permitida se a dose for menor ou igual a 2mg de lorazepam (ou equivalente) por dia e estável nas últimas 4 semanas.

Critério de exclusão:

1. Mulher com potencial para engravidar que não está disposta a usar uma das formas especificadas de controle de natalidade durante o estudo.
2. Fêmea que está grávida ou amamentando.
3. Mulher com teste de gravidez positivo na triagem ou no início do estudo.
4. Diagnóstico atual de um transtorno por uso de substância, exceto dependência de nicotina, na triagem ou dentro de 6 meses antes da triagem.
5. História de transtorno bipolar, esquizofrenia ou transtornos esquizoafetivos, ou qualquer história de sintomas psicóticos nos episódios depressivos atuais ou anteriores.
6. História de anorexia nervosa, bulimia nervosa ou transtorno alimentar não especificado de outra forma, dentro de 5 anos após a triagem.
7. No julgamento do investigador, o sujeito é considerado em risco significativo de comportamento suicida durante sua participação no estudo.
8. Tem demência, delirium, amnéstico ou qualquer outro distúrbio cognitivo.
9. Tem uma anormalidade clinicamente significativa no exame físico de triagem que pode afetar a segurança, a participação no estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo de acordo com o clínico do estudo.

10. Episódio atual de:

    1. Hipertensão, estágio 1, definida por pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg na triagem (consulta 1) ou dentro de 1,5 horas antes da administração de cetamina em duas das três medições (em pé e supino) com pelo menos 15 minutos de intervalo .
    2. Infarto do miocárdio recente (dentro de um ano) ou história de infarto do miocárdio.
    3. Evento sincopal no último ano.
    4. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): Critérios da New York Heart Association > Estágio 2
    5. Angina de peito.
    6. Frequência cardíaca <45 ou >110 batimentos por minuto na triagem ou Visita 3 (primeira administração de cetamina).
    7. QTcF (corrigido por Fridericia) ≥450 ms na triagem ou Visita 3 (primeira administração de cetamina).
11. Doença pulmonar crônica excluindo asma.
12. Histórico de procedimentos cirúrgicos envolvendo o cérebro ou meninges, encefalite, meningite, distúrbio degenerativo do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, doença de Alzheimer ou Parkinson), epilepsia, retardo mental ou qualquer outra doença/procedimento/acidente/intervenção que, de acordo com para o clínico de triagem, é considerado associado a lesão significativa ou mau funcionamento do SNC, ou história de traumatismo craniano significativo nos últimos 2 anos.

13. Apresenta-se com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

    1. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) fora dos limites normais e clinicamente significativo conforme determinado pelo investigador. Os níveis de tiroxina livre (T4) podem ser medidos se o nível de TSH estiver alto. O sujeito será excluído se o nível de T4 for clinicamente significativo.
    2. Pacientes com diabetes mellitus que preencham qualquer um dos seguintes critérios:

    eu. Diabetes mellitus instável definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,5% na triagem.

    ii. Admitido no hospital para tratamento de diabetes mellitus ou doença relacionada ao diabetes mellitus nas últimas 12 semanas.

    iii. Não sob cuidados médicos para diabetes mellitus. 4. Não tomou a mesma dose de hipoglicemiantes orais e/ou dieta nas 4 semanas anteriores à triagem. Para tiazolidinedionas (glitazonas) este período não deve ser inferior a 8 semanas.

    c. Qualquer outro resultado laboratorial anormal, clinicamente significativo na opinião do investigador, no momento da triagem.

14. Histórico de hipotireoidismo e uso de dosagem estável de medicação de reposição da tireoide por menos de 2 meses antes da triagem. (Indivíduos em uma dosagem estável de medicação de reposição da tireoide por pelo menos 2 meses ou mais antes da triagem são elegíveis para inscrição.)
15. História de hipertireoidismo que foi tratado (clínica ou cirurgicamente) menos de 6 meses antes da triagem.
16. História de teste de urina de triagem positivo para drogas de abuso na triagem: canabinóides (se o paciente tiver uma prescrição médica legítima para cannabis, o paciente deve concordar em abster-se durante todo o estudo e ter um teste negativo na linha de base), cocaína, anfetaminas , barbitúricos, opiáceos (a menos que o uso esteja de acordo com as orientações fornecidas no Apêndice 1, tabela de medicamentos permitidos e excluídos).
17. Doentes com valores laboratoriais de exclusão (ver Tabela 1) ou que necessitem de tratamento com medicamentos concomitantes de exclusão (ver Apêndice 1).
18. Pacientes com história de glaucoma de ângulo estreito.
19. Testes de função hepática ou renal (LFTs) que atendam aos critérios de exclusão na Tabela 1, ou história de disfunção hepática ou renal.
20. História auto-relatada de abuso ou uso indevido de cetamina ou alucinógenos.

TABELA 1: VALORES EXCLUSIVOS DE SEGURANÇA DE POTENCIAL PREOCUPAÇÃO CLÍNICA Hematologia Leucócitos <2 ou >17,5 x 103/mm3 Plaquetas <75 ou >700 x 103/mm3 Química Bilirrubina total >2 vezes o limite superior do intervalo de referência AST* >2,5 vezes superior limite superior do intervalo de referência ALT* >2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência GGT* >2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência Alk Fosfatase* >2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência Creatinina >1,3 vezes o limite superior do intervalo de referência BUN /Ureia >1,3 vezes o limite superior do intervalo de referência Glicemia < 70 mg/dl ou >2 vezes o limite do intervalo de referência Ácido úrico >1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência

*LFTs superiores a 2,5 vezes o LSN serão excluídos.