Biomarcadores de respuesta a la ketamina en la depresión: resonancia magnética y análisis de sangre antes y después de la ketamina intranasal de etiqueta abierta

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. Capaz de leer, comprender y dar su consentimiento informado por escrito y fechado antes de la selección. Se considerará probable que los participantes cumplan con el protocolo del estudio y se comuniquen con el personal del estudio sobre eventos adversos y otra información clínicamente importante.
3. Capacidad para participar en resonancia magnética (sin antecedentes de claustrofobia, sin presencia de cuerpos extraños metálicos incompatibles con la resonancia magnética, según lo evaluado con la lista de verificación de resonancia magnética y la entrevista clínica).
4. Diagnosticado con Trastornos Depresivos Mayores (MDD), únicos o recurrentes, y actualmente experimentando un episodio depresivo mayor (MDE) de al menos ocho semanas de duración, antes de la selección, de acuerdo con los criterios definidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta edición (DSM-5). El diagnóstico de MDD será realizado por un psiquiatra del sitio y respaldado por la Entrevista clínica estructurada para DSM-5 (SCID-5).
5. Tiene antecedentes de depresión resistente al tratamiento (TRD), según lo evaluado por el investigador mediante el Cuestionario de antecedentes de tratamiento antidepresivo del Mass General Hospital (MGH ATRQ). TRD se define como el fracaso para lograr una respuesta satisfactoria (p. ej., menos del 50 % de mejora de los síntomas de depresión), según la percepción del participante, a al menos 1 "ciclo de tratamiento" de una dosis terapéutica de una terapia antidepresiva de al menos 8 semanas duración (incluido el tratamiento antidepresivo actual). La idoneidad de la dosis y la duración de la terapia antidepresiva se determinarán según los criterios de MGH ATRQ.
6. La depresión es de al menos una gravedad "moderada", según lo determinado por una puntuación de la escala de impresión clínica global-gravedad (CGI-S) mayor o igual a 4).
7. En buen estado de salud general, según lo determinado por la historia clínica, el examen físico (incluida la medición de los signos vitales), las evaluaciones de laboratorio clínico y el electrocardiograma (ECG).

8. Si es mujer, un estado de potencial no fértil o uso de una forma aceptable de control de la natalidad según los siguientes criterios específicos:

   a. Potencial no fértil (por ejemplo, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, es decir, esterilizada permanentemente (estado posterior a la histerectomía, ligadura de trompas bilateral), o es posmenopáusica con su última menstruación al menos un año antes de la selección); o b. Capacidad fértil y cumple con los siguientes criterios: i. Potencial fértil, incluidas las mujeres que usan cualquier forma de control de la natalidad hormonal, que reciben terapia de reemplazo hormonal iniciada antes de los 12 meses de amenorrea, que usan un dispositivo intrauterino (DIU), que tienen una relación monógama con una pareja que se ha sometido a una vasectomía o es sexualmente abstinente .

   ii. Prueba de embarazo en orina negativa en la selección, confirmada por una prueba de embarazo en orina negativa al inicio del estudio, antes de recibir el tratamiento con ketamina.

   iii. Dispuesto y capaz de usar continuamente uno de los siguientes métodos de control de la natalidad durante el curso del estudio, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta: implantes, inyectables anticoncepción hormonal con parches, anticonceptivos orales, DIU, anticoncepción de doble barrera, abstinencia sexual. La forma de control de la natalidad se documentará en la selección y en la línea de base.

9. Índice de masa corporal entre 18-35 kg/m2.
10. Se permitirá la terapia concomitante con benzodiacepinas si la dosis es menor o igual a 2 mg de lorazepam (o el equivalente) por día y estable durante las últimas 4 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos especificados durante el estudio.
2. Mujer que está embarazada o amamantando.
3. Mujer con una prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio.
4. Diagnóstico actual de un trastorno por consumo de sustancias, excepto dependencia de la nicotina, en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
5. Antecedentes de trastorno bipolar, esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, o antecedentes de síntomas psicóticos en los episodios depresivos actuales o previos.
6. Antecedentes de anorexia nerviosa, bulimia nerviosa o trastorno alimentario no especificado, dentro de los 5 años posteriores a la selección.
7. A juicio del investigador, el sujeto se considera en riesgo significativo de conducta suicida durante su participación en el estudio.
8. Tiene demencia, delirio, amnésicos o cualquier otro trastorno cognitivo.
9. Tiene una anomalía clínicamente significativa en el examen físico de detección que podría afectar la seguridad, la participación en el estudio o confundir la interpretación de los resultados del estudio según el médico del estudio.

10. Episodio actual de:

    1. Hipertensión, Etapa 1 definida por una presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en la selección (Visita 1) o dentro de 1,5 horas antes de la administración de ketamina en dos de tres mediciones (de pie y en decúbito supino) con al menos 15 minutos de diferencia .
    2. Infarto de miocardio reciente (dentro de un año) o antecedentes de infarto de miocardio.
    3. Evento sincopal en el último año.
    4. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Criterios de la New York Heart Association > Etapa 2
    5. Angina de pecho.
    6. Frecuencia cardíaca <45 o >110 latidos por minuto en la selección o visita 3 (primera administración de ketamina).
    7. QTcF (corregido por Fridericia) ≥450 ms en la selección o visita 3 (primera administración de ketamina).
11. Enfermedad pulmonar crónica excluyendo asma.
12. Antecedentes de por vida de procedimientos quirúrgicos que involucren el cerebro o las meninges, encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., enfermedad de Alzheimer o Parkinson), epilepsia, retraso mental o cualquier otra enfermedad/procedimiento/accidente/intervención que, según para el médico de detección, se considera asociado con lesión significativa o mal funcionamiento del SNC, o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo en los últimos 2 años.

13. Presenta cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

    1. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera de los límites normales y clínicamente significativa según lo determine el investigador. Los niveles de tiroxina libre (T4) se pueden medir si el nivel de TSH es alto. El sujeto será excluido si el nivel de T4 es clínicamente significativo.
    2. Pacientes con diabetes mellitus que cumplan alguno de los siguientes criterios:

    i. Diabetes mellitus inestable definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,5 % en la selección.

    ii. Ingresado en el hospital para tratamiento de diabetes mellitus o enfermedad relacionada con diabetes mellitus en las últimas 12 semanas.

    iii. No bajo atención médica por diabetes mellitus. IV. No ha estado en la misma dosis de hipoglucemiantes orales y/o dieta durante las 4 semanas anteriores a la selección. Para las tiazolidinedionas (glitazonas) este período no debe ser inferior a 8 semanas.

    C. Cualquier otro resultado de laboratorio anormal, clínicamente significativo en opinión del investigador, en el momento de la selección.

14. Antecedentes de hipotiroidismo y haber recibido una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante menos de 2 meses antes de la selección. (Los sujetos que reciben una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante al menos 2 meses o más antes de la selección son elegibles para la inscripción).
15. Antecedentes de hipertiroidismo tratado (médica o quirúrgicamente) menos de 6 meses antes de la selección.
16. Historial de prueba de detección de orina positiva para drogas de abuso en la selección: cannabinoides (si el paciente tiene una receta médica legítima para cannabis, el paciente debe aceptar abstenerse durante la totalidad del estudio y tener una prueba negativa al inicio), cocaína, anfetaminas , barbitúricos, opiáceos (a menos que el uso esté de acuerdo con la guía provista en el Apéndice 1, tabla de medicamentos permitidos y excluidos).
17. Pacientes con valores de laboratorio de exclusión (ver Tabla 1) o que requieren tratamiento con medicamentos concomitantes de exclusión (ver Apéndice 1).
18. Pacientes con antecedentes de glaucoma de ángulo estrecho.
19. Pruebas de función hepática o renal (LFT) que cumplan con los criterios de exclusión en la Tabla 1, o antecedentes de disfunción hepática o renal.
20. Antecedentes autoinformados de abuso o uso indebido de ketamina o alucinógenos.

TABLA 1: VALORES DE SEGURIDAD EXCLUSIVOS DE POTENCIA CLÍNICA PREOCUPACIÓN Hematología Leucocitos <2 o >17,5 x 103/mm3 Plaquetas <75 o >700 x 103/mm3 Química Bilirrubina total >2 veces el límite superior del rango de referencia AST* >2,5 veces superior límite superior del rango de referencia ALT* >2,5 veces el límite superior del rango de referencia GGT* >2,5 veces el límite superior del rango de referencia Fosfatasa alcalina* >2,5 veces el límite superior del rango de referencia Creatinina >1,3 veces el límite superior del rango de referencia BUN /Urea >1,3 veces el límite superior del rango de referencia Glucosa < 70 mg/dl o >2 veces los límites del rango de referencia Ácido úrico >1,5 veces el límite superior del rango de referencia

*LFTs superiores a 2,5 veces ULN serán excluyentes.