Biomarcatori di risposta alla ketamina nella depressione: risonanza magnetica e analisi del sangue prima e dopo ketamina intranasale in aperto

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, dai 18 ai 65 anni inclusi, allo screening.
2. In grado di leggere, comprendere e fornire un consenso informato scritto e datato prima dello screening. Si riterrà probabile che i partecipanti rispettino il protocollo dello studio e comunichino con il personale dello studio eventi avversi e altre informazioni clinicamente importanti.
3. Capacità di partecipare alla risonanza magnetica (nessuna storia di claustrofobia, nessuna presenza di corpi estranei metallici incompatibili con la risonanza magnetica, come valutato con la lista di controllo della risonanza magnetica e il colloquio clinico).
4. con diagnosi di Disturbo Depressivo Maggiore (MDD), singolo o ricorrente, e attualmente affetto da un Episodio Depressivo Maggiore (MDE) di almeno otto settimane di durata, prima dello screening, secondo i criteri definiti nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, Quinta edizione (DSM-5). La diagnosi di disturbo depressivo maggiore sarà effettuata da uno psichiatra del sito e supportata dall'intervista clinica strutturata per il DSM-5 (SCID-5).
5. - Ha una storia di depressione resistente al trattamento (TRD), come valutato dallo sperimentatore utilizzando il Mass General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (MGH ATRQ). TRD è definito come il mancato raggiungimento di una risposta soddisfacente (ad esempio, meno del 50% di miglioramento dei sintomi della depressione), come percepito dal partecipante, ad almeno 1 "ciclo di trattamento" di una dose terapeutica di una terapia antidepressiva di almeno 8 settimane durata (compreso l'attuale trattamento antidepressivo). L'adeguatezza della dose e la durata della terapia antidepressiva saranno determinate secondo i criteri MGH ATRQ.
6. La depressione è almeno di gravità "moderata", come determinato da un punteggio della scala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) maggiore o uguale a 4).
7. In buona salute generale, come accertato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo (inclusa la misurazione dei segni vitali), dalle valutazioni cliniche di laboratorio e dall'elettrocardiogramma (ECG).

8. Se femmina, uno stato di non potenziale fertile o l'uso di una forma accettabile di controllo delle nascite secondo i seguenti criteri specifici:

   UN. Potenziale non fertile (ad esempio, fisiologicamente incapace di rimanere incinta, cioè permanentemente sterilizzata (stato post isterectomia, legatura delle tube bilaterale), o è in post-menopausa con le sue ultime mestruazioni almeno un anno prima dello screening); oppure b. Potenziale fertile e soddisfa i seguenti criteri: i. Potenziale fertile, comprese le donne che usano qualsiasi forma di controllo delle nascite ormonale, in terapia ormonale sostitutiva iniziata prima di 12 mesi di amenorrea, che usano un dispositivo intrauterino (IUD), che hanno una relazione monogama con un partner che ha avuto una vasectomia o è sessualmente astinente .

   ii. Test di gravidanza urinario negativo allo screening, confermato da un test di gravidanza urinario negativo al basale, prima di ricevere il trattamento con ketamina.

   iii. Disponibilità e capacità di utilizzare continuamente uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite durante il corso dello studio, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto: impianti, iniettabili contraccezione ormonale, contraccettivi orali, IUD, contraccezione a doppia barriera, astinenza sessuale. La forma del controllo delle nascite sarà documentata allo screening e al basale.

9. Indice di massa corporea tra 18-35 kg/m2.
10. La terapia concomitante con benzodiazepine sarà consentita se la dose è inferiore o uguale a 2 mg di lorazepam (o equivalente) al giorno e stabile nelle ultime 4 settimane.

Criteri di esclusione:

1. - Femmina in età fertile che non è disposta a utilizzare una delle forme specificate di controllo delle nascite durante lo studio.
2. Donna incinta o che allatta.
3. Donna con un test di gravidanza positivo allo screening o al basale.
4. Diagnosi attuale di un disturbo da uso di sostanze, ad eccezione della dipendenza da nicotina, allo screening o entro 6 mesi prima dello screening.
5. Storia di disturbo bipolare, schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, o qualsiasi storia di sintomi psicotici negli episodi depressivi attuali o precedenti.
6. Storia di anoressia nervosa, bulimia nervosa o disturbo alimentare non altrimenti specificato, entro 5 anni dallo screening.
7. A giudizio dello sperimentatore, il soggetto è considerato a rischio significativo di comportamento suicidario durante la sua partecipazione allo studio.
8. Ha demenza, delirio, amnesico o qualsiasi altro disturbo cognitivo.
9. Presenta un'anomalia clinicamente significativa all'esame fisico di screening che potrebbe influenzare la sicurezza, la partecipazione allo studio o confondere l'interpretazione dei risultati dello studio secondo il medico dello studio.

10. Episodio attuale di:

    1. Ipertensione, Stadio 1 come definito da una pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg allo screening (Visita 1) o entro 1,5 ore prima della somministrazione di ketamina su due delle tre misurazioni (in piedi e supino) ad almeno 15 minuti di distanza .
    2. Infarto miocardico recente (entro un anno) o storia di infarto miocardico.
    3. Evento sincopale nell'ultimo anno.
    4. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): criteri della New York Heart Association > Fase 2
    5. Angina pectoris.
    6. Frequenza cardiaca <45 o >110 battiti al minuto allo screening o Visita 3 (prima somministrazione di ketamina).
    7. QTcF (Fridericia-corretto) ≥450 msec allo screening o Visita 3 (prima somministrazione di ketamina).
11. Malattia polmonare cronica esclusa l'asma.
12. Anamnesi una tantum di procedure chirurgiche che coinvolgono il cervello o le meningi, encefalite, meningite, disturbo degenerativo del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. morbo di Alzheimer o morbo di Parkinson), epilessia, ritardo mentale o qualsiasi altra malattia/procedura/incidente/intervento che, secondo al medico di screening, è ritenuto associato a lesioni significative o malfunzionamento del sistema nervoso centrale o anamnesi di trauma cranico significativo negli ultimi 2 anni.

13. Presenta una delle seguenti anomalie di laboratorio:

    1. Ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori dei limiti normali e clinicamente significativo come determinato dallo sperimentatore. I livelli di tiroxina libera (T4) possono essere misurati se il livello di TSH è alto. Il soggetto sarà escluso se il livello di T4 è clinicamente significativo.
    2. Pazienti con diabete mellito che soddisfano uno dei seguenti criteri:

    io. Diabete mellito instabile definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) >8,5% allo screening.

    ii. Ricoverato in ospedale per il trattamento di diabete mellito o malattia correlata al diabete mellito nelle ultime 12 settimane.

    iii. Non sotto cure mediche per il diabete mellito. iv. Non ha assunto la stessa dose di farmaci ipoglicemizzanti orali e/o dieta nelle 4 settimane precedenti lo screening. Per i tiazolidinedioni (glitazoni) questo periodo non deve essere inferiore a 8 settimane.

    C. Qualsiasi altro risultato(i) di laboratorio anormale, clinicamente significativo a giudizio dello sperimentatore, al momento dello screening.

14. - Storia di ipotiroidismo ed è stato assunto un dosaggio stabile di farmaci sostitutivi della tiroide per meno di 2 mesi prima dello screening. (I soggetti che assumono un dosaggio stabile di farmaci sostitutivi della tiroide per almeno 2 mesi o più prima dello screening sono idonei per l'arruolamento.)
15. Storia di ipertiroidismo che è stato trattato (medico o chirurgico) meno di 6 mesi prima dello screening.
16. Storia del test delle urine di screening positivo per droghe d'abuso allo screening: cannabinoidi (se il paziente ha una legittima prescrizione medica per la cannabis, il paziente deve accettare di astenersi durante l'intero studio e di avere un test negativo al basale), cocaina, anfetamine , barbiturici, oppiacei (a meno che l'uso non sia conforme alle linee guida fornite nell'Appendice 1, tabella dei farmaci consentiti ed esclusi).
17. Pazienti con valori di laboratorio esclusivi (vedere Tabella 1) o che richiedono un trattamento con farmaci concomitanti esclusivi (vedere Appendice 1).
18. Pazienti con una storia di glaucoma ad angolo chiuso.
19. Test di funzionalità epatica o renale (LFT) che soddisfano i criteri di esclusione nella Tabella 1 o una storia di disfunzione epatica o renale.
20. Storia autodichiarata di abuso o uso improprio di ketamina o allucinogeno.

TABELLA 1: VALORI DI SICUREZZA ESCLUSIVI DI POTENZIALE PREOCCUPAZIONE CLINICA Ematologia Leucociti <2 o >17,5 x 103/mm3 Piastrine <75 o >700 x 103/mm3 Chimica Bilirubina totale >2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento AST* >2,5 volte superiore limite superiore dell'intervallo di riferimento ALT* >2,5 volte limite superiore dell'intervallo di riferimento GGT* >2,5 volte limite superiore dell'intervallo di riferimento Alk fosfatasi* >2,5 volte limite superiore dell'intervallo di riferimento Creatinina >1,3 volte limite superiore dell'intervallo di riferimento BUN /Urea >1,3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento Glucosio < 70 mg/dl o >2 volte i limiti dell'intervallo di riferimento Acido urico >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento

*Gli LFT superiori a 2,5 volte l'ULN saranno esclusi.