Biomarkører for respons på ketamin ved depresjon: MR og blodanalyser før og etter åpen etikett intranasal ketamin

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, 18 til 65 år, inklusive, ved screening.
2. Kunne lese, forstå og gi skriftlig, datert informert samtykke før screening. Deltakerne vil sannsynligvis overholde studieprotokollen og kommunisere med studiepersonell om uønskede hendelser og annen klinisk viktig informasjon.
3. Evne til å delta i MR (ingen historie med klaustrofobi, ingen tilstedeværelse av metalliske fremmedlegemer som er uforenlige med MR, vurdert med MR-sjekkliste og klinisk intervju).
4. Diagnostisert med alvorlige depressive lidelser (MDD), enkeltstående eller tilbakevendende, og som for tiden opplever en alvorlig depressiv episode (MDE) av minst åtte ukers varighet, før screening, i henhold til kriteriene definert i Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Femte utgave (DSM-5). Diagnosen MDD vil bli stilt av en stedspsykiater og støttet av Structured Clinical Interview for DSM-5 (SCID-5).
5. Har en historie med behandlingsresistent depresjon (TRD), som vurdert av etterforskeren ved bruk av Mass General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (MGH ATRQ). TRD er definert som manglende oppnåelse av en tilfredsstillende respons (f.eks. mindre enn 50 % forbedring av depresjonssymptomer), som oppfattet av deltakeren, på minst 1 "behandlingskur" av en terapeutisk dose av en antidepressiv terapi på minst 8 uker varighet (inkludert dagens antidepressive behandling). Tilstrekkeligheten av dose og varighet av antidepressiva vil bli bestemt i henhold til MGH ATRQ-kriteriene.
6. Depresjon er av minst "moderat" alvorlighetsgrad, bestemt av en Clinical Global Impression-Severity-skala (CGI-S) som er større enn eller lik 4).
7. Ved god generell helse, som konstatert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert måling av vitale tegn), kliniske laboratorieevalueringer og elektrokardiogram (EKG).

8. Hvis kvinne, status som ikke-fertil potensial eller bruk av en akseptabel form for prevensjon i henhold til følgende spesifikke kriterier:

   en. Ikke-fertil potensial (f.eks. fysiologisk ute av stand til å bli gravid, dvs. permanent sterilisert (status post hysterektomi, bilateral tubal ligering), eller er postmenopausal med siste menstruasjon minst ett år før screening); eller b. Fertilitet, og oppfyller følgende kriterier: i. Fertilitet, inkludert kvinner som bruker noen form for hormonell prevensjon, på hormonerstatningsterapi startet før 12 måneder med amenoré, ved bruk av en intrauterin enhet (IUD), har et monogamt forhold til en partner som har gjennomgått en vasektomi, eller er seksuelt avholdende .

   ii. Negativ uringraviditetstest ved screening, bekreftet av en negativ uringraviditetstest ved baseline, før ketaminbehandling.

   iii. Villig og i stand til kontinuerlig å bruke en av følgende prevensjonsmetoder i løpet av studien, definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig: implantater, injiserbare eller plaster hormonell prevensjon, orale prevensjonsmidler, spiral, dobbelbarriere prevensjon, seksuell avholdenhet. Formen for prevensjon vil bli dokumentert ved screening og baseline.

9. Kroppsmasseindeks mellom 18-35 kg/m2.
10. Samtidig benzodiazepinbehandling vil tillates dersom dosen er mindre enn eller lik 2 mg lorazepam (eller tilsvarende) per dag og stabil de siste 4 ukene.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke en av de spesifiserte prevensjonsformene under studien.
2. Kvinne som er gravid eller ammer.
3. Kvinne med positiv graviditetstest ved screening eller baseline.
4. Gjeldende diagnose av en rusforstyrrelse, bortsett fra nikotinavhengighet, ved screening eller innen 6 måneder før screening.
5. Anamnese med bipolar lidelse, schizofreni eller schizoaffektive lidelser, eller enhver historie med psykotiske symptomer i nåværende eller tidligere depressive episoder.
6. Anamnese med anorexia nervosa, bulimia nervosa eller spiseforstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte, innen 5 år etter screening.
7. Etter etterforskerens vurdering anses forsøkspersonen for å ha betydelig risiko for selvmordsatferd under hans/hennes deltakelse i studien.
8. Har demens, delirium, amnestisk eller annen kognitiv lidelse.
9. Har en klinisk signifikant abnormitet på den fysiske screeningundersøkelsen som kan påvirke sikkerhet, studiedeltakelse eller forvirrende tolkning av studieresultater i henhold til studieklinikeren.

10. Nåværende episode av:

    1. Hypertensjon, stadium 1 som definert av et systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg ved screening (besøk 1) eller innen 1,5 timer før ketaminadministrasjon på to av tre målinger (stående og liggende) med minst 15 minutters mellomrom .
    2. Nylig hjerteinfarkt (innen ett år) eller en historie med hjerteinfarkt.
    3. Synkopal hendelse i løpet av det siste året.
    4. Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association-kriterier >stadium 2
    5. Angina pectoris.
    6. Hjertefrekvens <45 eller >110 slag per minutt ved screening eller besøk 3 (første administrering av ketamin).
    7. QTcF (Fridericia-korrigert) ≥450 msek ved screening eller besøk 3 (første ketaminadministrasjon).
11. Kronisk lungesykdom unntatt astma.
12. Livstidshistorie med kirurgiske prosedyrer som involverer hjernen eller hjernehinnene, hjernehinnebetennelse, meningitt, degenerative forstyrrelser i sentralnervesystemet (f.eks. Alzheimers eller Parkinsons sykdom), epilepsi, mental retardasjon eller annen sykdom/prosedyre/ulykke/intervensjon som ifølge til screeningklinikeren, anses assosiert med betydelig skade på eller funksjonsfeil i CNS, eller historie med betydelig hodetraume i løpet av de siste 2 årene.

13. Presenterer med noen av følgende laboratorieavvik:

    1. Skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) utenfor de normale grensene og klinisk signifikant som bestemt av etterforskeren. Nivåer av fritt tyroksin (T4) kan måles hvis TSH-nivået er høyt. Personen vil bli ekskludert hvis T4-nivået er klinisk signifikant.
    2. Pasienter med diabetes mellitus som oppfyller ett av følgende kriterier:

    Jeg. Ustabil diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) >8,5 % ved screening.

    ii. Innlagt på sykehus for behandling av diabetes mellitus eller diabetes mellitus-relatert sykdom de siste 12 ukene.

    iii. Ikke under legebehandling for diabetes mellitus. iv. Har ikke vært på samme dose orale hypoglykemiske legemidler og/eller diett i de 4 ukene før screening. For tiazolidindioner (glitazoner) bør denne perioden ikke være mindre enn 8 uker.

    c. Eventuelle andre unormale laboratorieresultater, klinisk signifikante etter etterforskerens oppfatning, på tidspunktet for screeningen.

14. Anamnese med hypotyreose og har vært på en stabil dosering av skjoldbruskkjertelerstatningsmedisiner i mindre enn 2 måneder før screening. (Forsøkspersoner på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningsmedisiner i minst 2 måneder eller mer før screening er kvalifisert for påmelding.)
15. Anamnese med hypertyreose som ble behandlet (medisinsk eller kirurgisk) mindre enn 6 måneder før screening.
16. Historikk med positiv screening-urintest for misbruk av rusmidler ved screening: cannabinoider (hvis pasienten har en legitim medisinsk resept på cannabis, må pasienten godta å avstå under hele studien og ha en negativ test ved baseline), kokain, amfetamin , barbiturater, opiater (med mindre bruk er i samsvar med veiledningen gitt i vedlegg 1, tabell over tillatte og ekskluderte medisiner).
17. Pasienter med ekskluderende laboratorieverdier (se tabell 1) eller som krever behandling med ekskluderende samtidige medisiner (se vedlegg 1).
18. Pasienter med en historie med trangvinklet glaukom.
19. Lever- eller nyrefunksjonstester (LFT) som oppfyller eksklusjonskriteriene i tabell 1, eller en historie med lever- eller nyredysfunksjon.
20. Selvrapportert historie med misbruk eller misbruk av ketamin eller hallusinogener.

TABELL 1: EKSKLUSJONÆRE SIKKERHETSVERDIER FOR POTENSIELL KLINISK BESKYTTELSE Hematologi Leukocytter <2 eller >17,5 x 103/mm3 Blodplater <75 eller >700 x 103/mm3 Kjemi Total bilirubin >2 ganger øvre grense for >2,5 ganger AST* grense for referanseområdet ALT* >2,5 ganger øvre grense for referanseområdet GGT* >2,5 ganger øvre grense for referanseområdet Alk Fosfatase* >2,5 ganger øvre grense for referanseområdet Kreatinin >1,3 ganger øvre grense for referanseområdet BUN /Urea >1,3 ganger øvre grense for referanseområdet Glukose < 70 mg/dl eller >2 ganger grensene for referanseområdet Urinsyre >1,5 ganger øvre grense for referanseområdet

*LFT-er høyere enn 2,5 ganger ULN vil være ekskluderende.