Suoliston mikrobiotan manipuloinnin arviointi vastustuskykyisen hypertension hoitoon (VALORIS)

Ruoansulatuskanava aloittaa kolonisaation pian syntymän jälkeen. Kahden ensimmäisen elinvuoden aikana mikrobiota on epävakaa ja vähemmän monimuotoinen kuin aikuisiässä, jolloin sen monimuotoisuus ja monimuotoisuus muuttuvat. Suolistossa isännöi yli 100 biljoonaa mikro-organismia, enimmäkseen phylae, Bacteroidetes ja Firmicutes. Nämä mikro-organismit auttavat erilaisissa toiminnoissa, ja niiden tasapainolla on suuri merkitys sairauksien ja aineenvaihduntahäiriöiden hallinnassa. Suoliston mikrobiotan homeostaasin puute johtaa suoliston dysbioosiin, joka tunnetaan Firmicutes- ja Bacteroidetes-pitoisuuksien epätasapainosta, mutta myös muiden fylajen läsnäolosta. Hypertensiolle (HT) on tyypillistä verenpaine (BP) ≥ 140/90 mmHg HT voi ilmetä kroonisena tai akuuttina verenpaineen nousuna. Kroonisen verenpaineen nousun tilanteista löytyy resistentti hypertensio (RH), jonka verenpaine on ≥ 140/90 mmHg, vaikka käytettäisiinkin kolmea tai useampaa verenpainelääkettä sopivina annoksina, mieluiten diureetti mukaan lukien. Tietyillä suoliston mikrobikannoilla voi olla joko patogeeninen tai suojaava rooli hypertension kehittymisessä. Verenpainetaudissa havaittiin muutoksia suoliston mikrobiotassa, jolloin mikrobien rikkaus, monimuotoisuus ja yhtenäisyys vähenivät merkittävästi, sekä lisääntynyt Firmicutes/Bacteroidetes-suhde, joka on ominaista suoliston dysbioosille. Näihin muutoksiin on liittynyt asetaattia ja butyraattia tuottavien bakteerien vähenemistä.

Siten yksi mekanismeista, joilla suoliston mikrobiota voi häiritä verenpaineen säätelyä, liittyy kuitujen fermentoinnissa tuotettujen metaboliittien, kuten resistentin tärkkelyksen, eli lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA) tuotantoon. Näillä metaboliiteilla on verisuonia laajentavia ominaisuuksia (asetaatti, butyraatti ja propionaatti), jotka voivat vaikuttaa verisuonten sävyyn. Asetaatti ja propionaatti pystyvät alentamaan verenpaineen tasoja eläinmalleissa ja että riippumattomissa verenpainemalleissa (SHR-rotat ja Ang II) on vähemmän SCFA:ita tuottavia bakteereja kuin normotensiivisissä kontrolleissa. SCFA-butyraattia, bakteerien aineenvaihduntatuotetta, tuottaa ravintokuiduista luumenissa olevat bakteerit, ja sillä on useita hyödyllisiä ominaisuuksia isännälle. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että runsaasti kuitua ja asetaattia sisältävä ruokavalio korjaa suoliston dysbioosia, lisää asetaattia/butyraattia tuottavien bakteerien määrää ja liittyy alhaisempaan verenpaineeseen verenpainetaudissa.

Spontaanisti hypertensiivisillä rotilla, jotka ovat alttiita aivohalvaukselle (halvausalttiita SHR), esiintyy suoliston dysbioosia ja näiden rottien ulosteen mikrobiotan siirto normotensiivisiin Wistar-Kyoto-rottiin lisää verenpainetta normotensiivisillä rotilla. Toisaalta tulehduksen ja kroonisen verenpainetaudin välinen läheinen yhteys tunnetaan hyvin. Sympaattisen hermoston tulehduksen hallinnassa on keskeinen rooli verenpainetaudissa. Siksi suolistossa on merkittävää sympaattista hermotusta, se on tiheästi asuttu monimuotoisella mikrobiekosysteemillä ja sisältää immuunisoluja, jotka vaikuttavat suuresti yleiseen tulehdukselliseen homeostaasiin. Tämä vaikutus voidaan osoittaa mikrobittomilla hiirillä, jotka on altistettu hypertension mallille Ang II:n infuusiolla. Ne osoittivat lievempiä tulehdusmerkkejä (pienempi verisuonten leukosyyttien adheesio, pienemmät neutrofiilit ja monosyyttien infiltraatio valtimon seinämässä), sekä pienempiä endoteelin toimintahäiriöitä ja lisääntynyttä verenpaineen heikkenemistä vasteena Ang II:lle verrattuna tavanomaisesti kasvatettuihin hiiriin, mikä viittaa systeemiseen suojaukseen tulehduksellinen kardiovaskulaarinen stressi. Siten suoliston mikrobiotalla on keskeinen rooli immuunijärjestelmässä ja se voi myös vaikuttaa tulehdusvasteeseen muuttamalla endoteelin toimintaa ja siten verenpainetta. Hypertensio aiheuttaa verisuonten endoteelivaurion laukaisemalla tulehdusvasteen, johon liittyy C-reaktiivisen proteiinin lisääntyminen, mikä voi indusoida PAI-1:n.

Prebioottien käyttö verenpainetaudin hoidossa Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että ravinnon osat, kuten kuidut, voivat vähentää HT:n kehittymistä. Runsaskuituisen ruokavalion kulutus lisää suoliston mikrobiota, joka tuottaa SCFA-yhdisteitä, kuten asetaattia ja butyraattia. Äskettäin Marques et ai. ovat osoittaneet, että runsaskuituinen ruokavalio tai lisäravinto lyhytketjuisella rasvahappoasetaatilla moduloi suoliston mikrobiotaa ja esti verenpaineen nousun ja sydän- ja munuaiskomplikaatioiden kehittymisen DOCA-suolahypertensiorotilla. Kirjoittajat validoivat nämä havainnot angiotensiini II -infuusion (Ang II) aiheuttamassa hypertensiivisessä mallissa, mikä osoitti, että myös muut SCFA:t, butyraatti, alensivat verenpainetta ja siihen liittyi paksusuolen tulehduksellisten sytokiinien alhaisempi taso (tietoja ei julkaistu). Hypertensiivisillä henkilöillä on myös epänormaali suoliston mikrobisto ja pienempi asetaatin ja butyraatin tuotanto. Prebiooteilla muunnetuilla ruokavalioilla, jotka perustuvat runsaasti amyloosia sisältäviin maissitärkkelyksiin, jotka vapauttavat suuria määriä SCFA-yhdisteitä (asetaattia ja butyraattia) suolistoon ja perifeerisiin kudoksiin, on kyky onnistuneesti vähentää alttiutta sairastua tyypin 1 diabetekseen hiirillä ja parantaa tyypin II diabetesta. mellituksen hallinta ihmisillä. Ravintolisillä, jotka tuottavat korkeita asetaatti- ja butyraattipitoisuuksia, on kyky vaikuttaa positiivisesti suoliston mikrobiotaan ja kroonisiin aineenvaihduntasairauksiin, kuten HT ja diabetes, ja niitä voidaan käyttää uutena strategiana verenpaineen alentamiseksi. Siksi tarvitsemme lisätutkimuksia arvioidaksemme mikrobiotan käyttäytymistä kontrolloiduissa hypertensiivisissä ja vastustuskykyisissä hypertensiivisissä yksilöissä ja osoittaaksemme, että suoliston mikrobiston muokkaaminen voi tuoda terveyshyötyjä.

PERUSTELUT Verenpainetaudin korkea esiintyvyys globalisoituneessa maailmassa ja teollistuneiden elintarvikkeiden, pikaruokien, ultraprosessoitujen elintarvikkeiden ja fyysisen passiivisuuden lisääntymisen myötä sydän- ja verisuonikomplikaatioiden eksponentiaalisessa kasvussa on voimakas suuntaus. Yli 60 vuotta sitten tohtori Irvine Page ehdotti Mosaic Theory of Hypertension -teoriaa, jonka mukaan monet tekijät vaikuttavat verenpaineen nousuun. Tämä edisti HT:ssa muuttuneiden solu-, molekyyli- ja fysiologisten mekanismien muodostumista. Kuitenkin, kuinka nämä erilaiset tekijät integroituvat heikentämään verenpaineen hallintaa, on edelleen haaste. Lisäksi se, miksi jotkin tekijät ovat verenpainetta estäviä yhdellä yksilöllä ja eivät toisella ja mistä verenpainetta estävät signaalit ovat peräisin, on edelleen arvoitus. Tästä näkökulmasta suolen mikrobiota voi olla yksi puuttuva lenkki ja tarjota potentiaalisen yhdistävän konseptin, jolla on tärkeä paikka mosaiikkiteoriassa. Viimeisimmät todisteet osoittavat suoliston mikrobiotan osallistumisen verenpaineen säätelyyn ja sen häiriötä HT:hen eläin- ja ihmismalleissa. Siten tietopuutteiden korjaaminen sen selvittämiseksi, liittyykö suoliston mikrobiota HT:hen ja voiko mikrobiotan muutos auttaa HT-hoidossa, tarjoaa mahdollisuuden kehittää uutta näyttöä edistyäkseen tällä alalla, pääasiassa resistentin verenpainetaudin tapauksissa. Olisi tärkeää saada selville aineenvaihduntatuotteiden allekirjoitukset ja mikrobiota, jota voitaisiin käyttää ennustamaan HT:n tai biomarkkerien kehittymistä resistentille verenpaineelle. Huolimatta suuresta edistyksestä lääkehoidossa, HT on edelleen tärkein muunneltava riskitekijä sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden kehittymiselle, koska resistentissä verenpaineessa, joka vastaa noin 10-20 % verenpainepotilaista, ei ole riittävästi verenpainetta, tämä ryhmä altistuu. korkeampaan kardiovaskulaariseen riskiin. Siten tässä tutkimuksessa arvioidaan, liittyykö suolen mikrobiota resistenttien hypertensiivisten potilaiden verenpainetasoihin verrattuna verenpainetautia sairastaviin, ja voiko prebioottien aiheuttama mikrobiotan muutos auttaa verenpaineen hallinnassa ja siten vähentää sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyttä hypertensiivisillä potilailla. Lisäksi tässä tutkimuksessa verrataan kahden eri globaalin alueen, Brasilian ja Australian, mikrobiota suhteessa verenpaineeseen. Hypoteesimme on, että suoliston mikrobiotalla ja sen metaboliiteilla asetaatilla ja butyraatilla on rooli verenpainetaudin ehkäisyssä ja että lääketieteellisiä ruokavalioita ("Nutrigenomics") voidaan käyttää verenpaineen alentamiseksi. Aluksi tutkimuksessa arvioidaan kolmen eri ryhmän mikrobiota: normotensiiviset, verenpainetaudit kontrolloidut ja resistentit hypertensiiviset yksilöt. Tämän projektin toisessa vaiheessa ehdotamme satunnaistetun, sokkoutetun, lumekontrolloidun ristikkäistutkimuksen perustamista käyttämällä prebioottia (ravintolisä). Prebiootin käyttö on perusteltua, koska se on halpa, turvallinen ja yksinkertainen hoito, joka muodostaa uuden terapeuttisen lähestymistavan, joka voi parantaa verenpaineen hallintaa resistenteillä hypertensiivisillä potilailla, jotka eivät pysty hallitsemaan sitä perinteisillä lääkkeillä.

TAVOITTEET Yleistavoite Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida resistenttien hypertensiivisten potilaiden suoliston mikrobistoa verrattuna normotensiivisiin ja hypertensiivisiin potilaisiin sekä arvioida suoliston mikrobiotan vaste lääketieteellisiin toimenpiteisiin (prebiootit) resistenteillä hypertensiivisillä potilailla.

Erityiset tavoitteet

• Analysoi mitkä bakteerit, kolonisoi resistentti hypertensiivinen suole, vertaamalla niitä normotensiivisten ja verenpainetautien hallinnassa olevien potilaiden mikrobiotabakteereihin;
• Arvioida potilaiden tutkittua ravitsemustilaa ja korreloida sitä heidän mikrobiotaan;
• Korreloida tutkittavien potilaiden aineenvaihdunta-biokemian profiilia (mukaan lukien tulehdusmerkkiaineet) sekä perifeerisiä ja keskushermoston hemodynaamisia parametreja mikrobiotan arvioinnin tuloksiin;
• Suorittaa interventio Prebioottien kaavalla ja arvioida uudelleen suoliston mikrobiota verenpainetautikontrolloidun ja resistentin hypertensiivisen ryhmän hoidon jälkeen.
• Vertaamaan australialaisten kanssa tutkittujen brasilialaisten normotensiivisten, verenpainetautien kontrolloitujen ja resistenttien verenpainetautien mikrobiota.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Tutkimus jaetaan kahteen vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe on kuvaava, havainnollinen poikkileikkaustutkimus. Materiaalin kerääminen suoritetaan São José do Rio Preton osavaltion lääketieteellisen koulun hypertensioklinikalla (FAMERP) tavoitteena arvioida normotensiivisten, verenpainetautien hallinnassa olevien ja resistenttien hypertensiivisten potilaiden suoliston mikrobiota. Toinen tutkimus on satunnaistettu, sokkoutettu, plasebokontrolloitu crossover-tutkimus, jossa käytetään prebiootteja resistenteillä hypertensiivisillä potilailla kahden 4 viikon jakson aikana 4 viikon pesuvälin aikana.

Osallistujien ominaisuudet

Seurannassa olevat potilaat arvioidaan hypertensioklinikalla. Tutkimus koostuu kolmesta osallistujaryhmästä:

1. 40 normotensiivistä potilasta, joiden systolinen verenpaine (SBP) (SBP) < 140 mmHg ja diastolinen verenpaine (DBP) < 90 mmHg toimistolla ilman verenpainetta alentavia lääkkeitä ja arvioitiin ambulatorisella verenpainemittauksella (ABPM) normaalipaineen (BP < 130/80) varmistamiseksi mmHg) ja mahdollisen naamioituneen hypertension poissulkeminen.
2. 40 hallinnassa olevaa verenpainepotilasta, jotka käyttivät korkeintaan kolmea verenpainelääkettä, joiden verenpaine oli < 130 mmHg ja DBP < 80 mmHg, arvioitiin ambulatorisella verenpainemittauksella (ABPM).
3. 40 resistenttiä hypertensiivistä potilasta, joiden verenpaine on kontrolloimaton lääkärin vastaanotolla (≥ 140/90 mmHg), huolimatta kolmen tai useamman verenpainelääkkeen käytöstä asianmukaisina annoksina, mukaan lukien mieluiten diureetti, tai neljän tai useamman verenpainelääkkeen käytöstä. . Potilaat arvioidaan myös ABPM:llä, jonka verenpaineen pitäisi olla ≥ 130 mmHg ja verenpaineen ≥ 80 mmHg, jotta ne katsottaisiin resistentiksi hypertensiivisiksi, muuten ne luokitellaan kontrolloiduiksi hypertensiivisiksi. Resistentti hypertensio määritellään sen jälkeen, kun on jätetty pois näennäisresistenssin syyt, eli epätarkat verenpainemittaukset, valkotakkin vaikutus, ei-terapeuttinen sitoutuminen, verenpainetta nostavien lääkkeiden käyttö ja toissijaiset hypertension syyt.