Оценка манипулирования кишечной микробиотой для лечения резистентной гипертензии (VALORIS)

Желудочно-кишечный тракт начинает свою колонизацию вскоре после рождения. В течение первых двух лет жизни микробиота нестабильна и менее разнообразна, чем во взрослом возрасте, когда модифицируется ее сложность и разнообразие. В кишечнике обитает более 100 триллионов микроорганизмов, в основном в виде типов Bacteroidetes и Firmicutes. Эти микроорганизмы помогают в различных функциях, и их баланс имеет большое значение для контроля заболеваний и нарушений обмена веществ. Отсутствие гомеостаза кишечной микробиоты приводит к дисбактериозу кишечника, известному дисбалансом концентрации Firmicutes и Bacteroidetes, а также присутствием других типов. Гипертоническая болезнь (АГ) характеризуется артериальным давлением (АД) ≥ 140/90 мм рт.ст. АГ может проявляться хроническим или острым повышением АД. Среди ситуаций хронического повышения АД выделяется резистентная гипертензия (РГ), определяемая при АД ≥ 140/90 мм рт.ст., даже при применении трех и более антигипертензивных препаратов в соответствующих дозах, предпочтительно включая диуретик. Определенные штаммы микробов кишечника могут играть как патогенную, так и защитную роль в развитии артериальной гипертензии. Изменения микробиоты кишечника наблюдались при артериальной гипертензии со значительным снижением микробного богатства, разнообразия и однородности в дополнение к увеличению соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, характеризующего дисбиоз кишечника. Эти изменения сопровождались уменьшением количества бактерий, продуцирующих ацетат и бутират.

Таким образом, один из механизмов, с помощью которого кишечная микробиота может мешать контролю АД, связан с продукцией метаболитов, образующихся в результате ферментации волокон, таких как резистентный крахмал, известных как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Эти метаболиты обладают сосудорасширяющим действием (ацетат, бутират и пропионат), что может влиять на тонус сосудов. Ацетат и пропионат способны снижать уровни АД в животных моделях, а независимые модели гипертонии (крысы SHR и Ang II) имеют меньше бактерий, продуцирующих SCFAs, чем контрольные группы с нормальным давлением. Бутират SCFA, продукт бактериального метаболизма, вырабатывается из пищевых волокон бактериями, находящимися в просвете, и обладает множеством полезных свойств для хозяина. Исследования на животных моделях показывают, что диета с высоким содержанием клетчатки и добавок ацетата корректирует дисбактериоз кишечника, увеличивает количество бактерий, продуцирующих ацетат/бутират, и связана с более низким АД у животных с гипертонией.

У крыс со спонтанной гипертензией, склонных к инсульту (SHR, склонных к инсульту), обнаруживается дисбактериоз кишечника, и трансплантация фекальной микробиоты этих крыс нормотензивным крысам Wistar-Kyoto увеличивает АД у нормотензивных крыс. С другой стороны, тесная связь между воспалением и хронической гипертензией хорошо известна. Контроль воспаления симпатической нервной системой играет центральную роль при гипертонии. Следовательно, кишка получает значительную симпатическую иннервацию, она густо заселена разнообразной микробной экосистемой и содержит иммунные клетки, оказывающие большое влияние на общий воспалительный гомеостаз. Это влияние может быть продемонстрировано на безмикробных мышах, подвергнутых модели гипертонии инфузией Ang II. У них наблюдались смягченные воспалительные признаки (меньшая адгезия сосудистых лейкоцитов, меньшая инфильтрация нейтрофилов и моноцитов в стенке артерии), а также меньшая эндотелиальная дисфункция и повышенное ослабление АД в ответ на Ang II по сравнению с мышами, получавшими традиционное повышение, что указывает на системную защиту воспалительный сердечно-сосудистый стресс. Таким образом, микробиота кишечника играет ключевую роль в иммунной системе, а также может влиять на воспалительную реакцию, изменяя функцию эндотелия и, следовательно, АД. Гипертензия вызывает повреждение эндотелия сосудов, запуская воспалительную реакцию, которая сопровождается увеличением С-реактивного белка, который может индуцировать PAI-1.

Использование пребиотиков для лечения артериальной гипертензии. Эпидемиологические исследования показывают, что пищевые компоненты, такие как клетчатка, могут снижать развитие АГ. Диета с высоким содержанием клетчатки увеличивает популяцию кишечной микробиоты, которая вырабатывает SCFAs, такие как ацетат и бутират. Недавно Маркес и соавт. показали, что диета с высоким содержанием клетчатки или добавка ацетата жирной кислоты с короткой цепью модулируют микробиоту кишечника и предотвращают повышение АД и развитие сердечно-почечных осложнений у крыс с гипертензией, получающих DOCA. Авторы подтвердили эти результаты на модели гипертензии, вызванной инфузией ангиотензина II (Ang II), показав, что другие SCFAs, бутират, также снижали АД и сопровождались более низкими уровнями воспалительных цитокинов в толстой кишке (данные не опубликованы). У гипертоников также наблюдается аномальная микробиота кишечника и более низкая выработка ацетата и бутирата. Модифицированные пребиотиками диеты на основе кукурузного крахмала с высоким содержанием амилозы, которые высвобождают большое количество SCFAs (ацетат и бутират) в кишечник и в периферические ткани, обладают способностью успешно снижать предрасположенность к развитию диабета 1-го типа у мышей и улучшать диабет II типа. сахарный контроль у человека. Пищевые добавки, которые производят высокие уровни ацетата и бутирата, обладают способностью положительно вмешиваться в микробиоту кишечника и при хронических метаболических заболеваниях, таких как АГ и диабет, и могут использоваться в качестве новой стратегии для снижения АД. Поэтому нам необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить поведение микробиоты у людей с контролируемой и резистентной гипертензией и показать, что модулирование микробиоты кишечника может принести пользу для здоровья.

ОБОСНОВАНИЕ В условиях высокой распространенности артериальной гипертензии в глобализированном мире и увеличения потребления продуктов промышленного производства, фаст-фуда, ультрапереработанных продуктов и отсутствия физической активности наблюдается сильная тенденция к экспоненциальному росту сердечно-сосудистых осложнений. Более 60 лет назад доктор Ирвин Пейдж предложил мозаичную теорию гипертонии, в которой утверждается, что на повышение артериального давления влияет множество факторов. Это способствовало установлению клеточных, молекулярных и физиологических механизмов, измененных при ГТ. Тем не менее, остается проблемой то, как эти разнообразные факторы интегрируются, чтобы ухудшить контроль АД. Кроме того, остается загадкой, почему некоторые факторы являются прогипертензивными у одного человека, а не у другого, и откуда берутся прогипертензивные сигналы. С этой точки зрения, кишечная микробиота может быть одним недостающим звеном и обеспечивать потенциальную объединяющую концепцию, занимающую видное место в мозаичной теории. Последние данные свидетельствуют об участии микробиоты кишечника в контроле АД и ее влиянии на ГТ на животных и в моделях человека. Таким образом, устранение пробелов в знаниях для определения того, связана ли кишечная микробиота с ГТ и может ли изменение микробиоты помочь в лечении ГТ, дает возможность получить новые доказательства для продвижения в этой области, главным образом в случаях резистентной гипертензии. Было бы важно установить сигнатуры метаболитов и микробиоты, которые можно было бы использовать для прогнозирования развития АГ или биомаркеров резистентной гипертензии. Несмотря на большие успехи в медикаментозной терапии, ГТ продолжает оставаться основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в связи с отсутствием должного контроля АД при резистентной АГ, что соответствует примерно 10-20% гипертоников, эта группа подвержена к более высокому сердечно-сосудистому риску. Таким образом, в этом исследовании будет оцениваться, связана ли микробиота кишечника с уровнями АД у пациентов с резистентной гипертензией по сравнению с пациентами с контролируемой гипертензией, и может ли изменение микробиоты с помощью пребиотиков помочь контролировать АД и, следовательно, снизить распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертонией. Кроме того, в этом исследовании сравнивается микробиота двух разных регионов мира, Бразилии и Австралии, по отношению к АД. Наша гипотеза состоит в том, что кишечная микробиота и ее метаболиты ацетат и бутират играют роль в профилактике артериальной гипертензии и что медицинские диеты («нутригеномика») могут использоваться для снижения АД. Первоначально в исследовании будет оцениваться микробиота 3 разных групп: нормотензивных, гипертоников с контролируемой и резистентной гипертензией. На втором этапе этого проекта мы предлагаем проведение рандомизированного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования с использованием пребиотика (пищевой модифицированной добавки). Использование пребиотика оправдано, поскольку это дешевая, безопасная и простая терапия, представляющая собой новый терапевтический подход, который может улучшить контроль АД у пациентов с резистентной гипертензией, которые не могут контролировать его традиционными препаратами.

ЗАДАЧИ Общая цель Целью данного исследования является оценка микробиоты кишечника пациентов с резистентной гипертензией по сравнению с нормотензивными и гипертоническими больными, а также оценка реакции микробиоты кишечника на медицинское вмешательство (пребиотики) у пациентов с резистентной гипертензией.

Конкретные цели

• Проанализировать, какие бактерии колонизируют резистентный гипертонический кишечник, сравнив их с бактериями микробиоты нормотензивных и контролируемых гипертоников;
• Оценить нутритивный статус исследуемых пациентов и соотнести его с их микробиотой;
• Соотнести метаболо-биохимический профиль (включая маркеры воспаления) и параметры периферической и центральной гемодинамики обследуемых пациентов с результатами оценки их микробиоты;
• Провести вмешательство с формулой пребиотиков и переоценить микробиоту кишечника после лечения группы гипертонии с контролируемой и резистентной гипертензией.
• Сравнить микробиоту нормотензивных, гипертоников с контролируемой и резистентной гипертензией бразильского населения и австралийцев.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Исследование должно быть разделено на два этапа. Первый этап будет описательным, наблюдательным перекрестным исследованием. Сбор материала будет проводиться в Клинике гипертонии Государственной медицинской школы в Сан-Жозе-ду-Риу-Прету (FAMERP) с целью оценки микробиоты кишечника у нормотензивных, гипертоников с контролируемой и резистентной гипертензией. Второе исследование будет рандомизированным, слепым, плацебо-контролируемым перекрестным исследованием с использованием пребиотиков у пациентов с резистентной артериальной гипертензией в течение двух периодов по 4 недели с интервалом вымывания 4 недели.

Характеристики участников

Пациенты, находящиеся под наблюдением, будут обследованы в клинике артериальной гипертензии. Исследование будет состоять из 3 групп участников:

1. 40 нормотензивных пациентов с систолическим АД (САД) < 140 мм рт. ст. и диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. в медицинском учреждении, без применения антигипертензивных препаратов и оценены с помощью амбулаторного мониторирования артериального давления (СМАД) для подтверждения нормотензии (АД < 130/80). мм рт.ст.) и исключение возможной скрытой артериальной гипертензии.
2. 40 пациентов с контролируемой артериальной гипертензией, принимающих до трех антигипертензивных препаратов, с САД < 130 мм рт. ст. и ДАД < 80 мм рт. ст. оценивались с помощью амбулаторного мониторирования артериального давления (СМАД).
3. 40 пациентов с резистентной АГ, определяемой по неконтролируемому АД на приеме у врача (≥ 140/90 мм рт. ст.), несмотря на прием трех и более антигипертензивных препаратов в соответствующих дозах, включая предпочтительно диуретик, или прием четырех и более препаратов с контролем АД . Пациенты также будут оцениваться с помощью СМАД, который должен иметь САД ≥130 мм рт.ст. и ДАД ≥80 мм рт.ст., чтобы считаться резистентной гипертензией, в противном случае они будут классифицированы как контролируемая гипертензия. Резистентная гипертензия будет определена после исключения причин псевдорезистентности, т. е. неточного измерения АД, эффекта белого халата, несоблюдения режима лечения, применения препаратов, способных повышать АД, и вторичных причин артериальной гипертензии.