Évaluation de la manipulation du microbiote intestinal pour traiter l'hypertension résistante (VALORIS)

Le tractus gastro-intestinal commence sa colonisation peu de temps après la naissance. Au cours des deux premières années de la vie, le microbiote est instable et moins diversifié qu'à l'âge adulte, où sa complexité et sa diversité sont modifiées. Il existe plus de 100 billions de micro-organismes hébergés dans l'intestin, principalement sous forme de phylae, de Bacteroidetes et de Firmicutes. Ces micro-organismes contribuent à diverses fonctions et leur équilibre est d'une grande importance pour contrôler les maladies et les troubles métaboliques. L'absence d'homéostasie du microbiote intestinal, se traduit par une dysbiose intestinale, connue par le déséquilibre de concentration des Firmicutes et des Bacteroidetes, mais aussi par la présence d'autres phylae. L'hypertension (HT) est caractérisée par une pression artérielle (TA) ≥ 140/90 mmHg L'HT peut se manifester par une élévation chronique ou aiguë de la TA. Parmi les situations d'élévation chronique de la PA, il y a l'hypertension artérielle résistante (HR), définie par une PA ≥ 140/90 mmHg, même avec l'utilisation de trois antihypertenseurs ou plus à des doses appropriées, dont de préférence un diurétique. Certaines souches microbiennes intestinales peuvent jouer un rôle pathogène ou protecteur dans le développement de l'hypertension. Des modifications du microbiote intestinal ont été observées dans l'hypertension avec une diminution significative de la richesse, de la diversité et de l'uniformité microbienne, en plus d'une augmentation du rapport Firmicutes/Bacteroidetes, caractérisant la dysbiose intestinale. Ces changements se sont accompagnés d'une diminution des bactéries productrices d'acétate et de butyrate.

Ainsi, l'un des mécanismes par lesquels le microbiote intestinal peut interférer avec le contrôle de la PB est lié à la production de métabolites produits par la fermentation de fibres comme l'amidon résistant, appelés acides gras à chaîne courte (AGCC). Ces métabolites ont des propriétés vasodilatatrices (acétate, butyrate et propionate), qui peuvent influencer le tonus vasculaire. L'acétate et le propionate sont capables de réduire les niveaux de BP dans les modèles animaux, et que les modèles indépendants d'hypertension (rats SHR et Ang II), ont moins de bactéries productrices d'AGCC que les témoins normotendus. Le butyrate SCFA, produit métabolique bactérien, est produit à partir de fibres alimentaires par des bactéries présentes dans la lumière et héberge de multiples propriétés bénéfiques pour l'hôte. Des études sur des modèles animaux montrent qu'une alimentation riche en fibres et en acétate corrige la dysbiose intestinale, augmente l'abondance de bactéries productrices d'acétate/butyrate et est associée à une TA plus faible dans le modèle animal d'hypertension.

Les rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux (SHR sujets aux accidents vasculaires cérébraux) présentent une dysbiose intestinale et la greffe de microbiote fécal de ces rats à des rats Wistar-Kyoto normotendus augmente la TA chez les rats normotendus. En revanche, l'association intime entre inflammation et hypertension chronique est bien connue. Le contrôle de l'inflammation par le système nerveux sympathique joue un rôle central dans l'hypertension. Par conséquent, l'intestin reçoit une innervation sympathique importante, il est densément peuplé d'un écosystème microbien diversifié et contient des cellules immunitaires qui ont un impact important sur l'homéostasie inflammatoire globale. Cette influence peut être mise en évidence chez des souris sans germes soumises au modèle d'hypertension avec infusion d'Ang II. Ils ont montré des signes inflammatoires atténués (adhérence plus faible des leucocytes vasculaires, infiltration plus faible des neutrophiles et des monocytes dans la paroi artérielle), ainsi qu'un dysfonctionnement endothélial plus faible et une atténuation accrue de la BP en réponse à l'Ang II par rapport aux souris élevées de manière conventionnelle, indiquant une protection systémique de stress cardiovasculaire inflammatoire. Ainsi, le microbiote intestinal joue un rôle clé dans le système immunitaire et peut également influencer la réponse inflammatoire, en modifiant la fonction endothéliale et, par conséquent, la PA. L'hypertension provoque une lésion de l'endothélium vasculaire, déclenchant une réponse inflammatoire qui s'accompagne d'une augmentation de la protéine C-réactive, qui peut induire le PAI-1.

L'utilisation de prébiotiques pour traiter l'hypertension Des études épidémiologiques suggèrent que les composants alimentaires, tels que les fibres, peuvent réduire le développement de l'HT. Une consommation alimentaire riche en fibres augmente les populations de microbiote intestinal qui génèrent des AGCC tels que l'acétate et le butyrate. Récemment, Marques et al. ont montré qu'un régime riche en fibres ou une supplémentation en acétate d'acide gras à chaîne courte modulait le microbiote intestinal et prévenait l'élévation de la pression artérielle et le développement de complications cardio-rénales chez les rats hypertendus DOCA-sel. Les auteurs ont validé ces résultats dans un modèle hypertensif induit par perfusion d'angiotensine II (Ang II), montrant que d'autres AGCC, le butyrate, réduisaient également la PA et s'accompagnaient de niveaux inférieurs de cytokines inflammatoires dans le gros intestin (données non publiées). Les sujets hypertendus présentent également un microbiote intestinal anormal et une production moindre d'acétate et de butyrate. Les régimes prébiotiques modifiés à base d'amidons de maïs à haute teneur en amylose, qui libèrent de grandes quantités d'AGCC (acétate et butyrate) dans l'intestin et dans les tissus périphériques, ont la capacité de réduire avec succès la prédisposition à développer le diabète de type 1 chez la souris et d'améliorer le diabète de type II contrôle du sucre chez l'homme. Les compléments alimentaires, qui produisent des niveaux élevés d'acétate et de butyrate, ont la capacité d'intervenir positivement dans le microbiote intestinal et dans les maladies métaboliques chroniques telles que l'HT et le diabète, pouvant être utilisés comme une nouvelle stratégie pour réduire la TA. Par conséquent, nous avons besoin d'une enquête plus approfondie pour évaluer le comportement du microbiote chez les hypertendus contrôlés et les hypertendus résistants et montrer que moduler le microbiote intestinal peut avoir des effets bénéfiques sur la santé.

JUSTIFICATION Avec la forte prévalence de l'hypertension dans le monde globalisé et l'augmentation de la consommation d'aliments industrialisés, de la restauration rapide, des aliments ultra-transformés et de l'inactivité physique, la tendance est forte à la croissance exponentielle des complications cardiovasculaires. Il y a plus de 60 ans, le Dr Irvine Page a proposé la théorie mosaïque de l'hypertension, qui stipule que plusieurs facteurs interdigit à l'élévation de la pression artérielle. Cela a favorisé l'établissement de mécanismes cellulaires, moléculaires et physiologiques altérés dans l'HT. Cependant, la manière dont ces divers facteurs s'intègrent pour altérer le contrôle de la TA reste un défi. De plus, pourquoi certains facteurs sont prohypertenseurs chez un individu et pas chez un autre, et d'où proviennent les signaux prohypertenseurs, reste une énigme. De ce point de vue, le microbiote intestinal peut être un chaînon manquant et fournir un concept fédérateur potentiel, occupant une place prépondérante dans la théorie de la mosaïque. Les dernières preuves montrent l'implication du microbiote intestinal dans le contrôle de la PA et son interférence dans l'HT chez les modèles animaux et humains. Ainsi, combler les lacunes dans les connaissances afin de déterminer si le microbiote intestinal est lié à l'HT et si le changement du microbiote pourrait aider au traitement de l'HT constitue une opportunité de développer de nouvelles preuves pour avancer dans ce domaine, principalement dans les cas d'hypertension résistante. Il serait important d'établir des signatures de métabolites et le microbiote qui pourraient être utilisés pour prédire le développement d'HT ou de biomarqueurs de l'hypertension résistante. Malgré les grands progrès de la pharmacothérapie, l'HT continue d'être le principal facteur de risque modifiable de développement de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, en raison du manque de contrôle approprié de la TA dans l'hypertension résistante, ce qui correspond à environ 10 à 20 % des sujets hypertendus, ce groupe est exposé à un risque cardiovasculaire plus élevé. Ainsi, cette étude évaluera si le microbiote intestinal est associé aux niveaux de BP des individus hypertendus résistants par rapport aux hypertendus contrôlés et si l'altération du microbiote avec les prébiotiques peut aider à contrôler la BP et, par conséquent, diminuer la prévalence des maladies cardiovasculaires chez les patients hypertendus. De plus, cette étude compare le microbiote de deux régions mondiales différentes, le Brésil et l'Australie, par rapport à BP. Notre hypothèse est que le microbiote intestinal et ses métabolites acétate et butyrate jouent un rôle dans la prévention de l'hypertension et que les régimes médicaux ("Nutrigénomique") peuvent être utilisés pour réduire la TA. Dans un premier temps, l'étude évaluera le microbiote de 3 groupes différents : les normotendus, les hypertendus contrôlés et les hypertendus résistants. Dans une deuxième phase de ce projet, nous proposons la mise en place d'une étude croisée randomisée, en aveugle, contrôlée par placebo utilisant un prébiotique (complément alimentaire modifié). L'utilisation de Prebiotic est justifiée car il s'agit d'une thérapie bon marché, sûre et simple, constituant une nouvelle approche thérapeutique qui peut augmenter le contrôle de la TA chez les patients hypertendus résistants qui ne peuvent pas la contrôler avec des médicaments traditionnels.

OBJECTIFS Objectif général Le but de cette étude est d'évaluer le microbiote intestinal des patients hypertendus résistants, comparé aux normotendus et hypertendus, et également d'évaluer la réponse du microbiote intestinal à l'intervention médicale (prébiotiques) chez les patients hypertendus résistants.

Objectifs spécifiques

• Analyser quelles bactéries colonisent l'intestin hypertendu résistant en les comparant aux bactéries du microbiote des patients normotendus et hypertendus contrôlés ;
• Évaluer l'état nutritionnel des patients étudiés et le corréler avec leur microbiote ;
• Corréler le profil métabolique-biochimique (y compris les marqueurs inflammatoires) et les paramètres hémodynamiques périphériques et centraux des patients qui seront étudiés avec les résultats de leur évaluation du microbiote ;
• Réaliser l'intervention avec la formule Prébiotiques et réévaluer le microbiote intestinal après le traitement du groupe des hypertendus contrôlés et des hypertendus résistants.
• Comparer le microbiote des normotendus, des hypertendus contrôlés et des hypertendus résistants de la population brésilienne étudiée avec les Australiens.

MATERIELS ET METHODES L'étude sera divisée en deux phases. La première phase sera une étude transversale descriptive et observationnelle. La collecte de matériel sera effectuée à la clinique d'hypertension de la faculté de médecine d'État de São José do Rio Preto (FAMERP), dans le but d'évaluer le microbiote intestinal des patients hypertendus normotendus, hypertendus contrôlés et résistants. La deuxième étude sera une étude croisée randomisée, en aveugle et contrôlée par placebo, utilisant des prébiotiques chez des patients hypertendus résistants pendant deux périodes de 4 semaines avec un intervalle de sevrage de 4 semaines.

Caractéristiques des participants

Les patients sous surveillance seront évalués à la clinique d'hypertension. L'étude sera composée de 3 groupes de participants :

1. 40 patients normotendus avec TA systolique (PAS) < 140 mmHg et TA diastolique (PAD) < 90 mmHg au cabinet, sans utilisation d'antihypertenseurs et évalués par surveillance ambulatoire de la pression artérielle (PAPA) pour confirmer la normotension (TA < 130/80 mmHg) et l'exclusion d'une éventuelle hypertension masquée.
2. 40 patients hypertendus contrôlés utilisant jusqu'à trois médicaments antihypertenseurs avec PAS < 130 mmHg et DBP < 80 mmHg évalués par surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MPAA).
3. 40 patients hypertendus résistants définis par une TA non contrôlée au cabinet médical (≥ 140/90 mmHg), malgré l'utilisation de trois médicaments antihypertenseurs ou plus à des doses appropriées, dont de préférence un diurétique, ou l'utilisation de quatre médicaments ou plus avec contrôle de la pression artérielle . Les patients seront également évalués par l'ABPM, qui doit présenter une PAS ≥ 130 mmHg et une DBP ≥ 80 mmHg pour être considérés comme hypertendus résistants, sinon ils seront classés comme hypertendus contrôlés. L'hypertension artérielle résistante sera définie après exclusion des causes de pseudo-résistance, c'est-à-dire une mesure imprécise de la pression artérielle, l'effet blouse blanche, l'observance non thérapeutique, l'utilisation de médicaments pouvant augmenter la PA et les causes secondaires d'hypertension artérielle.