肠道菌群调控治疗顽固性高血压的评价 (VALORIS)

胃肠道在出生后不久就开始定植。 在生命的头两年，微生物群不稳定，多样性不如成年，那时微生物群的复杂性和多样性发生了变化。 肠道中寄宿着超过 100 万亿种微生物，主要是门类、拟杆菌门和厚壁菌门。 这些微生物有助于各种功能，它们的平衡对于控制疾病和代谢紊乱非常重要。 肠道微生物群缺乏稳态会导致肠道菌群失调，表现为厚壁菌门和拟杆菌门浓度失衡，但也存在其他门类。 高血压 (HT) 的特征是血压 (BP) ≥ 140/90 mmHg HT 可表现为慢性或急性血压升高。 在血压慢性升高的情况中，存在顽固性高血压（RH），定义为血压≥140/90 mmHg，即使使用适当剂量的三种或更多种抗高血压药物，最好包括利尿剂。 某些肠道微生物菌株可能在高血压的发展过程中发挥致病或保护作用。 在高血压患者中观察到肠道微生物群的变化，微生物丰富度、多样性和均匀性显着下降，此外厚壁菌门/拟杆菌门比率增加，这是肠道生态失调的特征。 这些变化伴随着产生乙酸盐和丁酸盐的细菌减少。

因此，肠道微生物群可能干扰 BP 控制的机制之一与通过纤维发酵产生的代谢物的产生有关，如抗性淀粉，称为短链脂肪酸 (SCFA)。 这些代谢物具有血管舒张特性（乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐），可能会影响血管张力。 乙酸盐和丙酸盐能够降低动物模型中的血压水平，而独立的高血压模型（SHR 大鼠和 Ang II）产生的 SCFA 细菌少于血压正常的对照组。 SCFA 丁酸盐是一种细菌代谢产物，由管腔中的细菌从膳食纤维中产生，具有多种对宿主有益的特性。 动物模型研究表明，高纤维饮食和补充醋酸盐可纠正肠道菌群失调，增加产生醋酸盐/丁酸盐的细菌的丰度，并与高血压动物模型中的低血压有关。

易患中风的自发性高血压大鼠（易发生中风的 SHR）显示出肠道菌群失调，将这些大鼠的粪便微生物群移植到血压正常的 Wistar-Kyoto 大鼠会增加血压正常大鼠的血压。 另一方面，炎症和慢性高血压之间的密切联系是众所周知的。 交感神经系统对炎症的控制在高血压中起着核心作用。 因此，肠道接受显着的交感神经支配，它密集地拥有多样化的微生物生态系统，并且包含对整体炎症稳态产生重大影响的免疫细胞。 这种影响可以在经受输注 Ang II 的高血压模型的无菌小鼠中得到证明。 与常规饲养的小鼠相比，它们显示出减轻的炎症迹象（血管白细胞粘附更小，嗜中性粒细胞和单核细胞浸润更小），以及更小的内皮功能障碍和对 Ang II 的 BP 衰减增加，表明全身保护炎症性心血管应激。 因此，肠道微生物群在免疫系统中起着关键作用，并且还可以通过改变内皮功能进而影响血压来影响炎症反应。 高血压导致血管内皮损伤，引发炎症反应，伴随着 C 反应蛋白的增加，从而诱导 PAI-1。

使用益生元治疗高血压 流行病学研究表明，膳食成分（例如纤维）可能会减少 HT 的发展。 高纤维饮食消耗会增加肠道微生物群的数量，从而产生短链脂肪酸，例如乙酸盐和丁酸盐。 最近，马克斯等人。已经表明，高纤维饮食或补充短链脂肪酸乙酸盐可调节肠道微生物群，并防止 DOCA 盐高血压大鼠的血压升高和心肾并发症的发生。 作者在血管紧张素 II 输注 (Ang II) 诱导的高血压模型中验证了这些发现，显示其他 SCFA，丁酸盐，也降低了血压并伴随大肠中较低水平的炎症细胞因子（数据未发表）。 高血压患者还表现出异常的肠道微生物群和较低的乙酸盐和丁酸盐产量。 基于高直链玉米淀粉的益生元改良饮食可将大量 SCFA（乙酸盐和丁酸盐）释放到肠道和外周组织中，能够成功降低小鼠患 1 型糖尿病的倾向并改善 II 型糖尿病人类的细胞控制。 产生高乙酸和丁酸盐水平的膳食补充剂能够积极干预肠道微生物群和 HT 和糖尿病等慢性代谢疾病，能够用作降低血压的新策略。 因此，我们需要进一步研究以评估微生物群在控制的高血压和顽固性高血压个体中的行为，并表明调节肠道微生物群可以带来健康益处。

理由 随着全球化世界中高血压的高患病率以及工业化食品、快餐、超加工食品和缺乏身体活动的消费增加，心血管并发症呈指数增长的强烈趋势。 60 多年前，Irvine Page 博士提出了高血压的马赛克理论，指出多种因素相互交织导致血压升高。 这促进了 HT 中改变的细胞、分子和生理机制的建立。 然而，然而，这些不同的因素如何综合影响血压控制仍然是一个挑战。 此外，为什么某些因素对一个人有促高血压作用而不对另一个人有促高血压作用，以及促高血压信号起源于何处，仍然是一个谜。 从这个角度来看，肠道微生物群可能是一个缺失的环节，并提供了一个潜在的统一概念，在马赛克理论中占据突出地位。 最新证据表明肠道微生物群参与 BP 控制及其对动物和人类模型 HT 的干扰。 因此，解决知识差距以确定肠道微生物群是否与 HT 相关，以及微生物群的变化是否可能有助于 HT 治疗，这构成了开发新证据以在该领域取得进展的机会，主要是在顽固性高血压的病例中。 建立可用于预测 HT 或难治性高血压生物标志物发展的代谢物特征和微生物群非常重要。 尽管药物治疗取得了很大进展，但 HT 仍然是心血管发病率和死亡率发展的主要可改变危险因素，因为顽固性高血压缺乏适当的血压控制，这相当于约 10% 至 20% 的高血压受试者，该组暴露到更高的心血管风险。 因此，本研究将评估肠道微生物群是否与顽固性高血压个体的血压水平相关，以及与高血压控制者相比，益生元改变微生物群是否有助于控制血压，从而降低高血压患者 CVD 的患病率。 此外，本研究还比较了全球两个不同地区（巴西和澳大利亚）与 BP 相关的微生物群。 我们的假设是肠道微生物群及其代谢物醋酸盐和丁酸盐在预防高血压中发挥作用，并且医学饮食（“营养基因组学”）可用于降低血压。 最初，该研究将评估 3 个不同组的微生物群：血压正常、高血压控制和顽固性高血压个体。 在该项目的第二阶段，我们建议使用益生元（膳食改良补充剂）建立随机、盲法、安慰剂对照的交叉研究。 益生元的使用是合理的，因为它是一种廉价、安全和简单的疗法，构成了一种新的治疗方法，可以增加传统药物无法控制的顽固性高血压患者的血压控制。

目标 一般目标 本研究的目的是评估难治性高血压患者的肠道菌群，与正常血压和高血压患者进行比较，并评估难治性高血压患者的肠道菌群对药物干预（益生元）的反应。

具体的目标

• 分析哪些细菌定植于耐药性高血压肠道，并将它们与正常血压和高血压控制患者的微生物群细菌进行比较；
• 评估所研究患者的营养状况并将其与微生物群相关联；
• 将接受研究的患者的代谢生化特征（包括炎症标志物）和外周和中心血流动力学参数与其微生物群评估结果相关联；
• 对高血压控制组和难治性高血压组进行益生元干预及肠道菌群再评估。
• 比较巴西人群与澳大利亚人研究的血压正常、高血压控制和顽固性高血压的微生物群。

材料和方法 本研究应分为两个阶段。 第一阶段将是一项描述性、观察性横断面研究。 材料的收集应在普雷图河畔圣若泽国立医学院 (FAMERP) 的高血压诊所进行，目的是评估正常血压、高血压控制和难治性高血压患者的肠道微生物群。 第二项研究将是一项随机、盲法、安慰剂对照的交叉研究，在两个为期 4 周的周期内对顽固性高血压患者使用益生元，洗脱间隔为 4 周。

参与者的特征

接受监测的患者将在高血压门诊接受评估。 该研究将由 3 组参与者组成：

1. 40 名在诊室收缩压 (SBP) < 140 mmHg 和舒张压 (DBP) < 90 mmHg 的血压正常患者，未使用抗高血压药物并通过动态血压监测 (ABPM) 评估以确认血压正常（BP < 130/80 mmHg) 并排除可能的隐匿性高血压。
2. 通过动态血压监测 (ABPM) 对 40 名使用多达三种降压药且 SBP < 130 mmHg 和 DBP < 80 mmHg 的高血压患者进行了评估。
3. 40 名顽固性高血压患者，尽管使用了三种或更多种适当剂量的抗高血压药物，包括最好的利尿剂，或使用了四种或更多种血压控制药物，但在医生办公室仍未控制血压（≥ 140/90 mmHg） . 患者还将通过 ABPM 进行评估，其应表现为 SBP ≥ 130 mmHg 和 DBP ≥ 80 mmHg 被认为是顽固性高血压，否则将被归类为控制性高血压。 顽固性高血压将在排除假性抵抗的原因后定义，即不准确的血压测量、白大衣效应、非治疗依从性、使用可升高血压的药物和动脉高血压的继发性原因。