A bélmikrobióta manipulációjának értékelése a rezisztens hipertónia kezelésére (VALORIS)

A gyomor-bél traktus nem sokkal a születés után megkezdi kolonizációját. Az élet első két évében a mikrobiota instabil és kevésbé változatos, mint felnőttkorban, amikor összetettsége és sokfélesége módosul. A bélben több mint 100 billió mikroorganizmus él, többnyire törzsek, bakteroidák és firmikusok. Ezek a mikroorganizmusok különféle funkciókban segítenek, egyensúlyuk nagy jelentőséggel bír a betegségek és az anyagcserezavarok leküzdésében. A bélmikrobióta homeosztázisának hiánya bélrendszeri diszbiózishoz vezet, amely a Firmicutes és Bacteroidetes koncentráció egyensúlyának felborulásával, de más törzsek jelenlétével is ismert. A hipertónia (HT) jellemzője a vérnyomás (BP) ≥ 140/90 Hgmm A HT krónikus vagy akut vérnyomás-emelkedéssel nyilvánulhat meg. A krónikus vérnyomás-emelkedés esetei között létezik rezisztens hipertónia (RH), amelyet a BP ≥ 140/90 Hgmm érték határoz meg, még három vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszer megfelelő dózisú, lehetőleg vizelethajtót is tartalmazó alkalmazása esetén is. Bizonyos bélmikrobiális törzsek akár patogén, akár védő szerepet játszhatnak a magas vérnyomás kialakulásában. A magas vérnyomásban a bél mikrobióta változásait figyelték meg, a mikrobiális gazdagság, diverzitás és egységesség szignifikáns csökkenésével, valamint a bél dysbiosisra jellemző megnövekedett Firmicutes/Bacteroidetes arányával. Ezeket a változásokat az acetátot és butirátot termelő baktériumok számának csökkenése kísérte.

Így az egyik mechanizmus, amellyel a bél mikrobiota megzavarhatja a vérnyomás szabályozását, a rostok, például a rezisztens keményítő, a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) fermentációja során keletkező metabolitok termelődésével kapcsolatos. Ezek a metabolitok értágító tulajdonságokkal rendelkeznek (acetát, butirát és propionát), amelyek befolyásolhatják az érrendszeri tónust. Az acetát és a propionát képes csökkenteni a vérnyomás szintjét állatmodellekben, és hogy a magas vérnyomás független modelljei (SHR patkányok és Ang II) kevesebb SCFA-t termelő baktériumot tartalmaznak, mint a normotenzív kontrollok. Az SCFA-butirátot, a bakteriális anyagcsereterméket a lumenben található baktériumok élelmi rostokból állítják elő, és számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik a gazdaszervezet számára. Állatmodelleken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a rostban és acetátban gazdag étrend korrigálja a bélrendszeri diszbiózist, növeli az acetát/butirát termelő baktériumok mennyiségét, és alacsonyabb vérnyomással jár magas vérnyomású állatmodellben.

A spontán hipertóniás, stroke-ra hajlamos patkányok (stroke-prone SHR) bélrendszeri diszbiózist mutatnak, és ezeknek a patkányoknak a széklet mikrobiotája normotenzív Wistar-Kyoto patkányokba történő átültetése növeli a vérnyomást normotenzív patkányokban. Másrészt jól ismert a gyulladás és a krónikus magas vérnyomás közötti szoros kapcsolat. A gyulladás szimpatikus idegrendszer általi szabályozása központi szerepet játszik a magas vérnyomásban. Ezért a bél jelentős szimpatikus beidegzésben részesül, sűrűn lakott változatos mikrobiális ökoszisztémával, és olyan immunsejteket tartalmaz, amelyek nagymértékben befolyásolják az általános gyulladásos homeosztázist. Ez a hatás kimutatható csíramentes egerekben, akiket Ang II infúziójával a magas vérnyomás modelljének vetettek alá. Enyhült gyulladásos jeleket mutattak (kisebb vaszkuláris leukocita adhézió, kisebb neutrofilek és monociták beszűrődése az artériás falban), valamint kisebb endoteliális diszfunkciót és fokozott vérnyomáscsökkentést mutattak az Ang II-re adott válaszként a hagyományosan nevelt egerekhez képest, ami szisztémás védelmet jelez gyulladásos kardiovaszkuláris stressz. Így a bél mikrobiota kulcsszerepet játszik az immunrendszerben, és befolyásolhatja a gyulladásos választ is, megváltoztatva az endothel funkciót és ennek következtében a vérnyomást. A hipertónia vaszkuláris endotélium sérülést okoz, gyulladásos választ vált ki, amely a C-reaktív fehérje növekedésével jár együtt, ami indukálhatja a PAI-1-et.

A prebiotikumok alkalmazása a magas vérnyomás kezelésére Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az étrendi összetevők, mint például a rostok, csökkenthetik a HT kialakulását. A magas rosttartalmú étrend növeli a bélmikrobióta populációit, amelyek SCFA-kat, például acetátot és butirátot termelnek. Nemrég Marques et al. kimutatták, hogy a rostban gazdag étrend vagy a rövid szénláncú zsírsav-acetáttal történő kiegészítés modulálta a bélmikrobiótát, és megakadályozta a vérnyomás emelkedését és a szív-vese szövődmények kialakulását DOCA-só-hipertóniás patkányokban. A szerzők ezeket az eredményeket az angiotenzin II infúzióval (Ang II) indukált hipertóniás modellben validálták, kimutatva, hogy más SCFA, a butirát is csökkentette a vérnyomást, és alacsonyabb gyulladásos citokinek szinttel járt a vastagbélben (az adatokat nem tették közzé). A hipertóniás betegek abnormális bélmikrobiótát és alacsonyabb acetát- és butirát-termelést is mutatnak. A magas amilóztartalmú kukoricakeményítőn alapuló prebiotikumokkal módosított étrendek, amelyek nagy mennyiségű SCFA-t (acetátot és butirátot) bocsátanak ki a bélbe és a perifériás szövetekbe, képesek sikeresen csökkenteni az 1-es típusú cukorbetegség kialakulására való hajlamot egerekben és javítani a II-es típusú cukorbetegséget. mellitusz kontroll emberben. Az étrend-kiegészítők, amelyek magas acetát- és butirátszintet termelnek, képesek pozitívan beavatkozni a bélmikrobiótába és az olyan krónikus anyagcsere-betegségekbe, mint a HT és a cukorbetegség, és új stratégiaként használhatók a vérnyomás csökkentésére. Ezért további vizsgálatokra van szükségünk, hogy felmérjük a mikrobióta viselkedését kontrollált hipertóniás és rezisztens hipertóniás egyénekben, és megmutassuk, hogy a bélmikrobióta modulálása egészségügyi előnyökkel járhat.

INDOKOLÁS A hipertónia magas prevalenciája a globalizált világban, valamint az iparosodott élelmiszerek, gyorséttermek, ultra-feldolgozott élelmiszerek fogyasztásának növekedése és a fizikai inaktivitás erős tendenciát mutat a kardiovaszkuláris szövődmények exponenciális növekedésére. Több mint 60 évvel ezelőtt Dr. Irvine Page javasolta a magas vérnyomás mozaikelméletét, amely kijelenti, hogy a vérnyomás emelkedését számos tényező befolyásolja. Ez elősegítette a HT megváltozott sejtes, molekuláris és fiziológiai mechanizmusainak létrejöttét. Mindazonáltal továbbra is kihívást jelent, hogy ezek a különböző tényezők hogyan integrálják a vérnyomás szabályozását. Továbbra is rejtély, hogy egyes tényezők miért csökkentik a vérnyomást az egyik egyénnél, és miért nem a másiknál, és honnan származnak a vérnyomáscsökkentő jelek. Ebből a szempontból a bélmikrobióta lehet az egyik hiányzó láncszem, és potenciálisan egyesítő koncepciót jelenthet, amely előkelő helyet foglal el a mozaikelméletben. A legfrissebb bizonyítékok azt mutatják, hogy a bélmikrobióta szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, és befolyásolja a HT-t állati és emberi modellekben. Így a tudásbeli hiányosságok kezelése annak megállapítása érdekében, hogy a bélmikrobióta összefüggésben áll-e a HT-vel, és hogy a mikrobiota változása segíthet-e a HT kezelésében, lehetőséget teremt új bizonyítékok kidolgozására az e téren történő előrelépéshez, főként rezisztens magas vérnyomás esetén. Fontos lenne megállapítani a metabolitok aláírásait és a mikrobiotát, amelyek segítségével előre jelezhető lenne a HT vagy a rezisztens magas vérnyomás biomarkerei kialakulásának. A gyógyszeres terápia terén elért nagy előrelépés ellenére a HT továbbra is a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kialakulásának fő módosítható kockázati tényezője, mivel a rezisztens magas vérnyomásban a vérnyomás megfelelő kontrolljának hiánya miatt, ami a hipertóniás betegek körülbelül 10-20%-ának felel meg, ez a csoport ki van téve. magasabb szív- és érrendszeri kockázatra. Így ez a tanulmány felméri, hogy a bélmikrobióta összefüggésben áll-e a rezisztens hipertóniás egyének vérnyomásszintjével, összehasonlítva a hipertóniás kontrollált betegekkel, és hogy a prebiotikumokkal végzett mikrobióta változás segíthet-e a vérnyomás szabályozásában, és ennek következtében csökkentheti-e a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását hipertóniás betegekben. Ezenkívül ez a tanulmány két különböző globális régió, Brazília és Ausztrália mikrobiotáját hasonlítja össze a BP-vel kapcsolatban. Hipotézisünk az, hogy a bél mikrobiota és metabolitjai, az acetát és butirát szerepet játszanak a magas vérnyomás megelőzésében, és az orvosi diéták ("Nutrigenomics") alkalmazhatók a vérnyomás csökkentésére. Kezdetben a tanulmány három különböző csoport mikrobiotáját fogja értékelni: normotenzív, hipertóniás kontrollált és rezisztens hipertóniás egyének. A projekt második szakaszában egy randomizált, vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálat létrehozását javasoljuk prebiotikum (módosított étrend-kiegészítő) felhasználásával. A Prebiotikum alkalmazása azért indokolt, mert olcsó, biztonságos és egyszerű terápia, új terápiás megközelítést jelent, amely növelheti a vérnyomást olyan rezisztens hipertóniás betegeknél, akik hagyományos gyógyszerekkel nem tudják kontrollálni.

CÉLKITŰZÉSEK Általános célkitűzés A tanulmány célja a rezisztens hipertóniás betegek bélmikrobiótájának értékelése a normotóniás és hipertóniás betegekkel összehasonlítva, valamint az orvosi beavatkozásra (Prebiotikumok) adott bélmikrobióta válasz értékelése rezisztens hipertóniás betegekben.

Konkrét célkitűzések

• A rezisztens hipertóniás bélben megtelepedni kívánt baktériumok elemzése, összehasonlítva a normotenzív és hipertóniás kontrollált betegek mikrobiota baktériumaival;
• A betegek vizsgált tápláltsági állapotának felmérése és összefüggésbe hozása mikrobiotájukkal;
• A vizsgálandó betegek metabolikus-biokémiai profiljának (beleértve a gyulladásos markereket) és a perifériás és centrális hemodinamikai paramétereinek összefüggésbe hozása a mikrobióta-értékelés eredményeivel;
• A beavatkozás elvégzése Prebiotikum formulával és a bélmikrobióta újraértékelése a hipertóniás kontrollált és rezisztens hipertóniás csoport kezelését követően.
• Az ausztrálokkal vizsgált brazil populáció normotenzív, hipertóniás kontrollált és rezisztens hipertóniás mikrobiotájának összehasonlítása.

ANYAG ÉS MÓDSZER A vizsgálatot két szakaszra kell osztani. Az első fázis egy leíró, megfigyeléses keresztmetszeti vizsgálat lesz. Az anyaggyűjtést a São José do Rio Preto-i Állami Orvostudományi Iskola Hypertonia Clinicán (FAMERP) kell végezni, azzal a céllal, hogy értékeljék a normotenzív, hipertóniás kontrollált és rezisztens hipertóniás betegek bélmikrobiótáját. A második vizsgálat egy randomizált, vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálat lesz, amelyben prebiotikumokat alkalmaztak rezisztens hipertóniás betegeken két 4 hetes perióduson keresztül, 4 hetes kimosási időközönként.

A résztvevők jellemzői

A megfigyelt betegeket a hipertónia klinikán értékelik. A tanulmány 3 résztvevői csoportból áll:

1. 40 normál vérnyomású beteg, akiknek szisztolés vérnyomása (SBP) < 140 Hgmm és diasztolés vérnyomása (DBP) < 90 Hgmm volt az irodában, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása nélkül, és ambuláns vérnyomás-monitorozással (ABPM) értékelték a normotonia megerősítésére (BP < 130/80). Hgmm) és az esetleges maszkolt hipertónia kizárása.
2. 40 kontrollált hipertóniás beteg, akik legfeljebb három vérnyomáscsökkentő gyógyszert alkalmaztak, SBP < 130 Hgmm és DBP < 80 Hgmm, ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM) értékelve.
3. 40 rezisztens hipertóniás beteg, akiknél az orvosi rendelőben kontrollálatlan vérnyomás (≥ 140/90 Hgmm) van meghatározva, annak ellenére, hogy három vagy több vérnyomáscsökkentőt adtak megfelelő dózisban, beleértve lehetőleg vizelethajtót, vagy négy vagy több gyógyszer szedését vérnyomás-szabályozás mellett. . A betegeket az ABPM is értékeli, amelynek SBP ≥130 Hgmm és DBP ≥ 80 Hgmm értékkel kell rendelkeznie ahhoz, hogy rezisztens hipertóniásnak minősüljenek, ellenkező esetben kontrollált hipertóniásnak minősülnek. A rezisztens hipertónia meghatározása a pszeudo-rezisztenciát okozó okok, azaz a pontatlan vérnyomásmérés, a fehérköpeny hatás, a nem terápiás adherencia, a vérnyomást növelő gyógyszerek alkalmazása és az artériás hipertónia másodlagos okainak kizárása után történik.