Evaluering av intestinal mikrobiotamanipulasjon for å behandle resistent hypertensjon (VALORIS)

Mage-tarmkanalen begynner sin kolonisering kort tid etter fødselen. I løpet av de to første leveårene er mikrobiota ustabil og mindre mangfoldig enn i voksen alder, når kompleksiteten og mangfoldet endres. Det er mer enn 100 billioner mikroorganismer i tarmen, for det meste som phylae, Bacteroidetes og Firmicutes. Disse mikroorganismene hjelper i ulike funksjoner, og deres balanse er av stor betydning for å kontrollere sykdommer og stoffskifteforstyrrelser. Mangelen på homeostase av tarmmikrobiota resulterer i tarmdysbiose, kjent av ubalansen mellom Firmicutes og Bacteroidetes konsentrasjon, men også med tilstedeværelsen av andre phylae. Hypertensjon (HT) er karakterisert ved blodtrykk (BP) ≥ 140/90 mmHg HT kan manifestere seg med kronisk eller akutt økning av BP. Blant situasjonene med kronisk forhøyet BP er det resistent hypertensjon (RH), definert ved BP ≥ 140/90 mmHg, selv ved bruk av tre eller flere antihypertensiva i passende doser, fortrinnsvis inkludert et vanndrivende middel. Visse mikrobielle tarmstammer kan spille enten en patogen eller beskyttende rolle i utviklingen av hypertensjon. Endringer i tarmmikrobiota ble observert i hypertensjon med signifikant reduksjon i mikrobiell rikdom, mangfold og ensartethet, i tillegg til et økt Firmicutes/Bacteroidetes-forhold, som kjennetegner intestinal dysbiose. Disse endringene har blitt ledsaget av reduksjoner i acetat- og butyratproduserende bakterier.

Således er en av mekanismene som tarmmikrobiotaen kan forstyrre kontrollen av BP knyttet til produksjonen av metabolitter produsert ved fermentering av fibre som resistent stivelse, kjent som kortkjedede fettsyrer (SCFA). Disse metabolittene har vasodilaterende egenskaper (acetat, butyrat og propionat), som kan påvirke vaskulær tonus. Acetat og propionat er i stand til å redusere nivåene av BP i dyremodeller, og at uavhengige modeller for hypertensjon (SHR-rotter og Ang II), har mindre SCFA-produserende bakterier enn de normotensive kontrollene. SCFA-butyrat, bakterielt metabolsk produkt, produseres fra kostfiber av bakterier som finnes i lumen og er vert for flere fordelaktige egenskaper for verten. Studier i dyremodeller viser at kosthold med høyt fiber- og acetattilskudd korrigerer tarmdysbiose, øker mengden av acetat/butyratproduserende bakterier og er assosiert med lavere BP i dyremodeller med hypertensjon.

De spontant hypertensive rottene som er utsatt for slag (slagutsatt SHR) viser tarmdysbiose og fekal mikrobiotatransplantasjon av disse rottene til normotensive Wistar-Kyoto-rotter øker BP hos normotensive rotter. På den annen side er den intime assosiasjonen mellom betennelse og kronisk hypertensjon velkjent. Kontroll av betennelse av det sympatiske nervesystemet spiller en sentral rolle ved hypertensjon. Derfor mottar tarmen betydelig sympatisk innervasjon, den er tett befolket med et mangfoldig mikrobielt økosystem, og inneholder immunceller som forårsaker stor innvirkning på den generelle inflammatoriske homeostase. Denne påvirkningen kan demonstreres i bakteriefrie mus utsatt for modellen for hypertensjon med infusjon av Ang II. De viste reduserte inflammatoriske tegn (mindre vaskulær leukocyttadhesjon, mindre nøytrofiler og monocytter infiltrasjon i arterieveggen), samt mindre endotel dysfunksjon og økt demping av BP som en respons på Ang II sammenlignet med konvensjonelt oppdratt mus, noe som indikerer systemisk beskyttelse av inflammatorisk kardiovaskulær stress. Tarmmikrobiotaen spiller derfor en nøkkelrolle i immunsystemet og kan også påvirke den inflammatoriske responsen, ved å endre endotelfunksjonen og følgelig BP. Hypertensjon forårsaker en vaskulær endotelskade, og utløser en inflammatorisk respons som er ledsaget av en økning i C-reaktivt protein, som kan indusere PAI-1.

Bruk av prebiotika for å behandle hypertensjon Epidemiologiske studier tyder på at kostholdskomponenter, som fiber, kan redusere utviklingen av HT. Et høyt fiberdiettforbruk øker tarmmikrobiotapopulasjonene som genererer SCFAer som acetat og butyrat. Nylig har Marques et al. har vist at en fiberrik diett eller tilskudd med den kortkjedede fettsyren acetat modulerte tarmmikrobiota og forhindret BP-økning og utvikling av kardio-renale komplikasjoner hos DOCA-salt hypertensjonsrotter. Forfatterne validerte disse funnene i hypertensiv modell indusert av angiotensin II-infusjon (Ang II), og viste at andre SCFA, butyrat, også reduserte BP og ledsaget av lavere nivåer av inflammatoriske cytokiner i tykktarmen (data ikke publisert). Hypertensive personer viser også en unormal tarmmikrobiota og lavere produksjon av acetat og butyrat. Prebiotika modifiserte dietter basert på høy-amylose maisstivelse, som frigjør store mengder SCFA (acetat og butyrat) i tarmen og i perifert vev, har evnen til å redusere disposisjonen for å utvikle diabetes type 1 hos mus og forbedre type II diabetes mellitus kontroll hos mennesker. Kosttilskudd, som produserer høye acetat- og butyratnivåer, har evnen til å gripe positivt inn i tarmmikrobiota og i kronisk-metabolske sykdommer som HT og diabetes, og kan brukes som en ny strategi for å redusere BP. Derfor trenger vi ytterligere undersøkelser for å vurdere oppførselen til mikrobiota hos kontrollerte hypertensive og resistente hypertensive individer og vise at modulert tarmmikrobiota kan gi helsemessige fordeler.

BEGRUNDELSE Med den høye forekomsten av hypertensjon i den globaliserte verden og forbruksøkningen av industrialisert mat, hurtigmat, ultrabearbeidet mat og fysisk inaktivitet, er det en sterk trend til eksponentiell vekst av kardiovaskulære komplikasjoner. For over 60 år siden foreslo Dr. Irvine Page Mosaic Theory of Hypertension, som sier at flere faktorer interdigitaliserer til blodtrykksøkning. Dette fremmet etablering av cellulære, molekylære og fysiologiske mekanismer endret i HT. Imidlertid er det fortsatt en utfordring hvordan disse ulike faktorene integreres for å svekke BP-kontrollen. Videre, hvorfor noen faktorer er prohypertensive hos ett individ og ikke hos et annet, og hvor prohypertensive signaler oppstår, er fortsatt en gåte. I dette synspunktet kan tarmmikrobiotaen være en manglende lenke og gi et potensielt samlende konsept, som inntar en fremtredende plass i mosaikkteorien. De siste bevisene viser involveringen av tarmmikrobiotaen i BP-kontroll og dens innblanding i HT i dyr og i menneskers modeller. Å adressere kunnskapshull for å avgjøre om tarmmikrobiotaen er relatert til HT og om endringen av mikrobiotaen kan hjelpe i HT-behandling utgjør en mulighet til å utvikle ny bevis for å komme videre på dette feltet, hovedsakelig i tilfeller av resistent hypertensjon. Det ville være viktig å etablere metabolittersignaturer og mikrobiota som kan brukes til å forutsi utviklingen av HT eller biomarkører for resistent hypertensjon. Til tross for store fremskritt innen medikamentell behandling, fortsetter HT å være den viktigste modifiserbare risikofaktoren for kardiovaskulær sykelighet og utvikling av dødelighet, på grunn av mangel på BP riktig kontroll ved resistent hypertensjon, som tilsvarer ca. 10 til 20 % av hypertensive personer, denne gruppen er eksponert. til høyere kardiovaskulær risiko. Derfor vil denne studien vurdere om tarmmikrobiotaen er assosiert med BP-nivåer hos resistente hypertensive individer sammenlignet med hypertensive kontrollerte og om mikrobiotaendringen med prebiotika kan hjelpe BP-kontroll og, følgelig, redusere forekomsten av CVD hos hypertensive pasienter. I tillegg sammenligner denne studien mikrobiotaen til to forskjellige globale regioner, Brasil og Australia, i forhold til BP. Vår hypotese er at tarmmikrobiotaen og dens metabolitter acetat og butyrat spiller en rolle i forebygging av hypertensjon og at medisinske dietter ("Nutrigenomics") kan brukes til å redusere blodtrykket. I første omgang vil studien evaluere mikrobiotaen til 3 forskjellige grupper: normotensive, hypertensive kontrollerte og resistente hypertensive individer. I en andre fase av dette prosjektet foreslår vi etablering av en randomisert, blindet, placebokontrollert cross-over-studie ved bruk av et prebiotisk (kosttilskudd). Bruken av Prebiotic er berettiget fordi det er en billig, trygg og enkel terapi, som utgjør en ny terapeutisk tilnærming som kan øke BP-kontrollen hos resistente hypertensive pasienter som ikke kan kontrollere det med tradisjonelle legemidler.

MÅL Generelt mål Målet med denne studien er å evaluere tarmmikrobiotaen til resistente hypertensive pasienter, sammenlignet med normotensive og hypertensive, og også å evaluere tarmmikrobiotaens respons på medisinsk intervensjon (prebiotika) hos resistente hypertensive pasienter.

Spesifikke mål

• For å analysere hvilke bakterier, koloniser den resistente hypertensive tarmen, sammenligne dem med mikrobiotabakteriene til normotensive og hypertensive kontrollerte pasienter;
• For å vurdere pasientenes ernæringsstatus studert og korrelere den med deres mikrobiota;
• Å korrelere metabolsk-biokjemiprofil (inkludert inflammatoriske markører) og perifere og sentrale hemodynamiske parametere til pasientene som skal studeres med resultatene av deres mikrobiota-evaluering;
• Å utføre intervensjonen med prebiotika-formelen og revurdere tarmmikrobiotaen etter behandlingen av den hypertensive kontrollerte og den resistente hypertensive gruppen.
• For å sammenligne mikrobiotaen til normotensive, hypertensive kontrollerte og resistente hypertensive av brasiliansk befolkning studert med australiere.

MATERIALER OG METODER Studien skal deles inn i to faser. Den første fasen vil være en beskrivende, observerende tverrsnittsstudie. Innsamlingen av materiale skal utføres ved Hypertension Clinic of State Medical School i São José do Rio Preto (FAMERP), med sikte på å evaluere tarmmikrobiotaen til normotensive, hypertensive kontrollerte og resistente hypertensive pasienter. Den andre studien vil være en randomisert, blindet, placebokontrollert crossover-studie, med bruk av prebiotika hos resistente hypertensive pasienter i to perioder på 4 uker med et utvaskingsintervall på 4 uker.

Kjennetegn på deltakerne

Pasienter som overvåkes vil bli vurdert ved hypertensjonsklinikken. Studien vil bestå av 3 grupper med deltakere:

1. 40 normotensive pasienter med systolisk BP (SBP) < 140 mmHg og diastolisk BP (DBP) < 90 mmHg på kontoret, uten bruk av antihypertensiva og evaluert gjennom ambulatorisk blodtrykksmåling (ABPM) for å bekrefte normotensjon (BP < 130/80) mmHg) og utelukkelse av mulig maskert hypertensjon.
2. 40 kontrollerte hypertensive pasienter som brukte opptil tre antihypertensiva med SBP < 130 mmHg og DBP < 80 mmHg evaluert gjennom ambulatorisk blodtrykksmåling (ABPM).
3. 40 resistente hypertensive pasienter definert av et ukontrollert blodtrykk på legekontoret (≥ 140/90 mmHg), til tross for bruk av tre eller flere antihypertensiva i passende doser, inkludert fortrinnsvis et vanndrivende middel, eller bruk av fire eller flere legemidler med blodtrykkskontroll . Pasienter vil også bli evaluert av ABPM, som bør forekomme i SBP ≥130 mmHg og DBP ≥ 80 mmHg for å bli vurdert som resistente hypertensive, ellers vil de bli klassifisert som kontrollert hypertensive. Resistent hypertensjon vil bli definert etter utelukkelse av årsaker til pseudo-resistens, dvs. unøyaktig blodtrykksmåling, hvit pelseffekt, ikke-terapeutisk adherens, bruk av medikamenter som kan øke BP og sekundære årsaker til arteriell hypertensjon.