Evaluación de la manipulación de la microbiota intestinal para tratar la hipertensión arterial resistente (VALORIS)

El tracto gastrointestinal comienza su colonización poco después del nacimiento. Durante los dos primeros años de vida, la microbiota es inestable y menos diversa que en la edad adulta, cuando se modifica su complejidad y diversidad. Hay más de 100 billones de microorganismos alojados en el intestino, principalmente como phylae, Bacteroidetes y Firmicutes. Estos microorganismos ayudan en diversas funciones, y su equilibrio es de gran importancia para el control de enfermedades y trastornos metabólicos. La falta de homeostasis de la microbiota intestinal da como resultado una disbiosis intestinal, conocida por el desequilibrio de la concentración de Firmicutes y Bacteroidetes, pero también por la presencia de otras phylae. La hipertensión arterial (HTA) se caracteriza por una presión arterial (PA) ≥ 140/90 mmHg La HTA puede manifestarse con elevación crónica o aguda de la PA. Entre las situaciones de elevación crónica de la PA, se encuentra la hipertensión resistente (HR), definida por PA ≥ 140/90 mmHg, incluso con el uso de tres o más fármacos antihipertensivos en dosis adecuadas, incluyendo preferentemente un diurético. Ciertas cepas microbianas intestinales pueden desempeñar un papel patógeno o protector en el desarrollo de la hipertensión. Se observaron cambios en la microbiota intestinal en los hipertensos con disminución significativa de la riqueza, diversidad y uniformidad microbiana, además de un aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes, caracterizando la disbiosis intestinal. Estos cambios han ido acompañados de disminuciones en las bacterias productoras de acetato y butirato.

Así, uno de los mecanismos por los que la microbiota intestinal puede interferir en el control de la PA está relacionado con la producción de metabolitos producidos por la fermentación de fibras como el almidón resistente, conocidos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Estos metabolitos tienen propiedades vasodilatadoras (acetato, butirato y propionato), lo que puede influir en el tono vascular. El acetato y el propionato son capaces de reducir los niveles de PA en modelos animales, y que los modelos independientes de hipertensión (ratas SHR y Ang II), tienen menos bacterias productoras de SCFAs que los controles normotensos. El butirato SCFA, producto metabólico bacteriano, es producido a partir de fibras dietéticas por bacterias que se encuentran en el lumen y alberga múltiples propiedades beneficiosas para el huésped. Los estudios en modelos animales muestran que la dieta alta en fibra y la suplementación con acetato corrigen la disbiosis intestinal, aumentan la abundancia de bacterias productoras de acetato/butirato y se asocian con una presión arterial más baja en el modelo animal con hipertensión.

Las ratas espontáneamente hipertensas propensas al ictus (Stroke-prone SHR) muestran disbiosis intestinal y el trasplante de microbiota fecal de estas ratas a ratas normotensas Wistar-Kyoto aumenta la PA en ratas normotensas. Por otro lado, es bien conocida la íntima asociación entre inflamación e hipertensión crónica. El control de la inflamación por parte del sistema nervioso simpático juega un papel central en la hipertensión. Por lo tanto, el intestino recibe una inervación simpática significativa, está densamente poblado con un ecosistema microbiano diverso y contiene células inmunitarias que causan un gran impacto en la homeostasis inflamatoria general. Esta influencia se puede demostrar en ratones libres de gérmenes sometidos al modelo de hipertensión con infusión de Ang II. Mostraron signos inflamatorios mitigados (pequeña adhesión de leucocitos vasculares, infiltración de monocitos y neutrófilos más pequeños en la pared arterial), así como una disfunción endotelial más pequeña y una mayor atenuación de la PA como respuesta a Ang II en comparación con ratones criados convencionalmente, lo que indica protección sistémica de Estrés cardiovascular inflamatorio. Así, la microbiota intestinal juega un papel clave en el sistema inmunitario y también puede influir en la respuesta inflamatoria, modificando la función endotelial y, en consecuencia, la PA. La hipertensión provoca una lesión del endotelio vascular, desencadenando una respuesta inflamatoria que se acompaña de un aumento de la proteína C reactiva, que puede inducir el PAI-1.

El uso de prebióticos para tratar la hipertensión Los estudios epidemiológicos sugieren que los componentes de la dieta, como la fibra, pueden reducir el desarrollo de la HTA. El consumo de una dieta alta en fibra aumenta las poblaciones de microbiota intestinal que generan SCFA como el acetato y el butirato. Recientemente, Marqués et al. han demostrado que una dieta rica en fibra o la suplementación con acetato de ácidos grasos de cadena corta modulan la microbiota intestinal y previenen la elevación de la PA y el desarrollo de complicaciones cardiorrenales en ratas con hipertensión DOCA-sal. Los autores validaron estos hallazgos en un modelo hipertensivo inducido por infusión de angiotensina II (Ang II), mostrando que otros SCFA, butirato, también redujeron la PA y se acompañaron con niveles más bajos de citocinas inflamatorias en el intestino grueso (datos no publicados). Los sujetos hipertensos también muestran una microbiota intestinal anormal y una menor producción de acetato y butirato. Las dietas modificadas con prebióticos basadas en almidones de maíz con alto contenido de amilosa, que liberan grandes cantidades de SCFA (acetato y butirato) en el intestino y en los tejidos periféricos, tienen la capacidad de reducir con éxito la predisposición a desarrollar diabetes tipo 1 en ratones y mejorar la diabetes tipo II control de mellitus en humanos. Los suplementos dietéticos, que producen altos niveles de acetato y butirato, tienen la capacidad de intervenir positivamente en la microbiota intestinal y en enfermedades crónico-metabólicas como la HTA y la diabetes, pudiendo ser utilizados como una nueva estrategia para reducir la PA. Por lo tanto, necesitamos más investigación para evaluar el comportamiento de la microbiota en individuos hipertensos controlados e hipertensos resistentes y demostrar que modular la microbiota intestinal puede traer beneficios para la salud.

JUSTIFICACIÓN Con la alta prevalencia de hipertensión arterial en el mundo globalizado y el aumento del consumo de alimentos industrializados, comidas rápidas, alimentos ultraprocesados ​​y la inactividad física, existe una fuerte tendencia al crecimiento exponencial de las complicaciones cardiovasculares. Hace más de 60 años, el Dr. Irvine Page propuso la Teoría Mosaica de la Hipertensión, que establece que múltiples factores se interrelacionan en la elevación de la presión arterial. Esto favoreció el establecimiento de mecanismos celulares, moleculares y fisiológicos alterados en la HT. Sin embargo, sigue siendo un desafío cómo estos diversos factores se integran para afectar el control de la PA. Además, sigue siendo un enigma por qué algunos factores son prohipertensivos en un individuo y no en otro, y dónde se originan las señales prohipertensivas. Desde este punto de vista, la microbiota intestinal puede ser un eslabón perdido y proporcionar un concepto unificador potencial, ocupando un lugar destacado en la teoría del mosaico. Las últimas evidencias muestran la implicación de la microbiota intestinal en el control de la PA y su interferencia en la HTA en modelos animales y humanos. Por lo tanto, abordar las lagunas de conocimiento para determinar si la microbiota intestinal está relacionada con la HTA y si el cambio de la microbiota podría ayudar en el tratamiento de la HTA constituye una oportunidad para desarrollar nuevas evidencias para avanzar en este campo, principalmente en casos de hipertensión resistente. Sería importante establecer las firmas de los metabolitos y la microbiota que podrían usarse para predecir el desarrollo de HTA o biomarcadores para la hipertensión resistente. A pesar de los grandes avances en la farmacoterapia, la HTA continúa siendo el principal factor de riesgo modificable para el desarrollo de morbimortalidad cardiovascular, debido a la falta de control adecuado de la PA en los hipertensos resistentes, que corresponde a cerca del 10 al 20% de los hipertensos, este grupo está expuesto a un mayor riesgo cardiovascular. Por lo tanto, este estudio evaluará si la microbiota intestinal está asociada con los niveles de PA de los hipertensos resistentes en comparación con los hipertensos controlados y si la alteración de la microbiota con Prebióticos puede ayudar al control de la PA y, en consecuencia, a disminuir la prevalencia de ECV en pacientes hipertensos. Además, este estudio compara la microbiota de dos regiones globales diferentes, Brasil y Australia, en relación con BP. Nuestra hipótesis es que la microbiota intestinal y sus metabolitos acetato y butirato juegan un papel en la prevención de la hipertensión y que las dietas médicas ("Nutrigenómica") pueden utilizarse para reducir la PA. Inicialmente, el estudio evaluará la microbiota de 3 grupos diferentes: normotensos, hipertensos controlados e hipertensos resistentes. En una segunda fase de este proyecto, proponemos el establecimiento de un estudio cruzado aleatorizado, ciego, controlado con placebo usando un prebiótico (suplemento dietético modificado). El uso de Prebiótico se justifica por ser una terapia barata, segura y sencilla, constituyendo un nuevo abordaje terapéutico que puede incrementar el control de la PA en pacientes hipertensos resistentes que no pueden controlarla con los medicamentos tradicionales.

OBJETIVOS Objetivo general El objetivo de este estudio es evaluar la microbiota intestinal de pacientes hipertensos resistentes, comparada con normotensos e hipertensos, y también evaluar la respuesta de la microbiota intestinal a la intervención médica (Prebióticos) en pacientes hipertensos resistentes.

Objetivos específicos

• Analizar qué bacterias colonizan el intestino hipertenso resistente, comparándolas con la microbiota bacteriana de pacientes normotensos e hipertensos controlados;
• Evaluar el estado nutricional de los pacientes estudiados y correlacionarlo con su microbiota;
• Correlacionar el perfil metabólico-bioquímico (incluyendo marcadores inflamatorios) y parámetros hemodinámicos periféricos y centrales de los pacientes que serán estudiados con los resultados de la evaluación de su microbiota;
• Realizar la intervención con la fórmula de Prebióticos y reevaluar la microbiota intestinal tras el tratamiento del grupo de hipertensos controlados e hipertensos resistentes.
• Comparar la microbiota de normotensos, hipertensos controlados e hipertensos resistentes de población brasileña estudiada con australianas.

MATERIALES Y MÉTODOS El estudio se dividirá en dos fases. La primera fase será un estudio descriptivo, observacional de corte transversal. La recolección de material se realizará en la Clínica de Hipertensión de la Facultad de Medicina del Estado de São José do Rio Preto (FAMERP), con el objetivo de evaluar la microbiota intestinal de pacientes normotensos, hipertensos controlados e hipertensos resistentes. El segundo estudio será un estudio cruzado aleatorizado, ciego, controlado con placebo, utilizando prebióticos en pacientes hipertensos resistentes durante dos períodos de 4 semanas con un intervalo de lavado de 4 semanas.

Características de los participantes

Los pacientes que están siendo monitoreados serán evaluados en la Clínica de Hipertensión. El estudio constará de 3 grupos de participantes:

1. 40 pacientes normotensos con PA sistólica (PAS) < 140 mmHg y PA diastólica (PAD) < 90 mmHg en consultorio, sin uso de antihipertensivos y evaluados mediante monitorización ambulatoria de presión arterial (MAPA) para confirmar normotensión (PA < 130/80 mmHg) y la exclusión de una posible hipertensión enmascarada.
2. 40 pacientes hipertensos controlados utilizando hasta tres fármacos antihipertensivos con PAS < 130 mmHg y PAD < 80 mmHg evaluados mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA).
3. 40 pacientes hipertensos resistentes definidos por PA descontrolada en consultorio (≥ 140/90 mmHg), a pesar del uso de tres o más fármacos antihipertensivos en dosis adecuadas, incluyendo preferentemente un diurético, o el uso de cuatro o más fármacos con control de la presión arterial . Los pacientes también serán evaluados por la MAPA, los cuales deberán presentar en PAS ≥ 130 mmHg y PAD ≥ 80 mmHg para ser considerados hipertensos resistentes, de lo contrario serán clasificados como hipertensos controlados. La hipertensión resistente se definirá después de la exclusión de las causas de pseudorresistencia, es decir, la medición imprecisa de la presión arterial, el efecto de bata blanca, la no adherencia terapéutica, el uso de medicamentos que pueden aumentar la PA y las causas secundarias de hipertensión arterial.