저항성 고혈압 치료를 위한 장내 미생물군 조작 평가 (VALORIS)

위장관은 출생 직후 식민지화를 시작합니다. 생후 첫 2년 동안 미생물군은 복잡성과 다양성이 수정되는 성인기에 비해 불안정하고 덜 다양합니다. 내장에는 주로 phylae, Bacteroidetes 및 Firmicutes와 같은 100조 개 이상의 미생물이 있습니다. 이러한 미생물은 다양한 기능을 돕고 이들의 균형은 질병 및 대사 장애를 제어하는 ​​데 매우 중요합니다. 장내 미생물총의 항상성 부족은 장내세균불균형을 초래하며, 이는 장내세균불균형을 초래하며, 이는 장내 세균총 불균형을 초래하며, 이는 장내세균총과 박테로이데테스 농도의 불균형으로 알려져 있지만 다른 문(phylae)도 함께 존재합니다. 고혈압(HT)은 혈압(BP) ≥ 140/90 mmHg를 특징으로 합니다. HT는 BP의 만성 또는 급성 상승으로 나타날 수 있습니다. 혈압이 만성 상승하는 상황 중에는 이뇨제를 포함하여 적절한 용량으로 3가지 이상의 항고혈압제를 사용하더라도 혈압이 140/90mmHg 이상으로 정의되는 저항성 고혈압(RH)이 있습니다. 특정 장내 미생물 균주는 발달 고혈압에서 병원성 또는 보호 역할을 할 수 있습니다. 장내 세균총의 변화는 미생물의 풍부함, 다양성 및 균일성의 현저한 감소와 함께 장내 미생물 불균형을 특징으로 하는 Firmicutes/Bacteroidetes 비율의 증가와 함께 고혈압에서 관찰되었습니다. 이러한 변화는 아세테이트 및 부티레이트 생성 박테리아의 감소를 동반했습니다.

따라서 장내 미생물군이 BP 조절을 방해할 수 있는 메커니즘 중 하나는 단쇄 지방산(SCFA)으로 알려진 저항성 전분과 같은 섬유질의 발효에 의해 생성되는 대사 산물의 생성과 관련이 있습니다. 이러한 대사산물은 혈관 확장 특성(아세테이트, 부티레이트 및 프로피오네이트)을 가지고 있어 혈관 긴장도에 영향을 미칠 수 있습니다. 아세테이트와 프로피오네이트는 동물 모델에서 BP 수준을 감소시킬 수 있으며, 독립적인 고혈압 모델(SHR 쥐 및 Ang II)은 정상 혈압 대조군보다 박테리아를 생성하는 SCFA가 적습니다. 박테리아 대사 산물인 SCFA 부티레이트는 내강에서 발견되는 박테리아에 의해 식이 섬유에서 생산되며 숙주에게 여러 가지 유익한 특성을 제공합니다. 동물 모델에 대한 연구에 따르면 섬유질과 아세테이트 보충이 많은 식단은 장내 세균 불균형을 교정하고 아세테이트/부티레이트 생성 박테리아의 양을 증가시키며 고혈압 동물 모델에서 혈압을 낮추는 것과 관련이 있습니다.

뇌졸중에 걸리기 쉬운 자발적인 고혈압 쥐 (뇌졸중이 발생하기 쉬운 SHR)는 장내 세균 불균형을 나타내며 정상 혈압 Wistar-Kyoto 쥐에 대한 이들 쥐의 분변 미생물 이식은 정상 혈압 쥐의 BP를 증가시킵니다. 한편, 염증과 만성 고혈압 사이의 친밀한 연관성은 잘 알려져 있습니다. 교감 신경계에 의한 염증 조절은 고혈압에서 중심적인 역할을 합니다. 따라서 장은 상당한 교감 신경 분포를 받고 다양한 미생물 생태계로 밀집되어 있으며 전반적인 염증 항상성에 큰 영향을 미치는 면역 세포를 포함합니다. 이 영향은 Ang II를 주입한 고혈압 모델에 노출된 무균 마우스에서 입증될 수 있습니다. 이들은 완화된 염증 징후(혈관 백혈구 부착 감소, 동맥벽의 호중구 및 단핵구 침윤 감소)뿐만 아니라 내피 기능 장애 감소 및 Ang II에 대한 반응으로 BP 감쇠 증가를 보여 기존 방식으로 사육된 마우스에 비해 전신적 보호를 나타냅니다. 염증성 심혈관 스트레스. 따라서 장내 미생물군은 면역 체계에서 중요한 역할을 하며 내피 기능을 변화시켜 결과적으로 BP를 변화시킴으로써 염증 반응에도 영향을 미칠 수 있습니다. 고혈압은 혈관 내피 손상을 일으켜 PAI-1을 유도할 수 있는 C 반응성 단백질의 증가와 함께 염증 반응을 유발합니다.

고혈압 치료를 위한 프리바이오틱스의 사용 역학 연구에 따르면 섬유질과 같은 식이 성분이 HT 발병을 감소시킬 수 있습니다. 높은 섬유소 섭취는 아세테이트 및 부티레이트와 같은 SCFA를 생성하는 장내 미생물군을 증가시킵니다. 최근 Marques et al. 고 섬유질식이 또는 단쇄 지방산 아세테이트 보충제가 장내 미생물을 조절하고 DOCA 염 고혈압 쥐의 혈압 상승 및 심장 신장 합병증의 발병을 예방하는 것으로 나타났습니다. 저자는 안지오텐신 II 주입(Ang II)에 의해 유도된 고혈압 모델에서 이러한 결과를 검증했으며, 다른 SCFA인 부티레이트도 BP를 감소시키고 대장에서 염증성 사이토카인의 낮은 수준을 동반한다는 것을 보여주었습니다(데이터는 게시되지 않음). 고혈압 피험자는 또한 비정상적인 장내 미생물총과 아세테이트 및 부티레이트 생산 감소를 보입니다. 많은 양의 SCFA(아세테이트 및 부티레이트)를 장과 말초 조직으로 방출하는 고아밀로스 옥수수 전분을 기반으로 하는 프리바이오틱스 변형 식단은 생쥐에서 1형 당뇨병 발병 소인을 성공적으로 줄이고 2형 당뇨병을 개선할 수 있는 능력이 있습니다. 인간의 진성 제어. 높은 아세테이트와 부티레이트 수치를 생성하는 식이 보충제는 장내 미생물과 HT 및 당뇨병과 같은 만성 대사 질환에 긍정적으로 개입할 수 있는 능력이 있어 혈압을 낮추는 새로운 전략으로 사용될 수 있습니다. 따라서 우리는 통제된 고혈압 및 저항성 고혈압 개인의 미생물총의 행동을 평가하고 장내 미생물총을 조절하는 것이 건강상의 이점을 가져올 수 있음을 보여주기 위한 추가 조사가 필요합니다.

정당성 세계화된 세계에서 높은 고혈압 유병률과 산업화된 식품, 패스트푸드, 초가공 식품 및 신체 비활동의 소비 증가로 인해 심혈관 합병증이 기하급수적으로 증가하는 강력한 경향이 있습니다. 60여 년 전에 Irvine Page 박사는 고혈압의 모자이크 이론을 제안했습니다. 이 이론은 여러 요인이 혈압 상승에 서로 맞물린다고 말합니다. 이것은 HT에서 변경된 세포, 분자 및 생리학적 메커니즘의 확립을 촉진했습니다. 그러나 이러한 다양한 요소가 통합되어 BP 제어를 손상시키는 방법은 여전히 ​​도전입니다. 또한 일부 요인이 어떤 사람에게는 고혈압을 유발하고 다른 사람에게는 그렇지 않은 이유와 고혈압 신호가 발생하는 위치는 수수께끼로 남아 있습니다. 이러한 관점에서 장내 미생물군은 하나의 빠진 고리일 수 있으며 모자이크 이론에서 두드러진 위치를 차지하는 잠재적 통합 개념을 제공할 수 있습니다. 최신 증거는 장내 미생물이 BP 조절에 관여하고 동물 및 인간 모델에서 HT에 대한 간섭을 보여줍니다. 따라서 장내 미생물총이 HT와 관련이 있는지, 그리고 미생물군의 변화가 HT 치료에 도움이 되는지 결정하기 위해 지식 격차를 해결하는 것은 주로 저항성 고혈압의 경우 이 분야에서 발전할 새로운 증거를 개발할 수 있는 기회를 구성합니다. 저항성 고혈압에 대한 HT 또는 바이오마커의 발생을 예측하는 데 사용할 수 있는 대사산물 서명 및 미생물군을 확립하는 것이 중요합니다. 약물 요법의 큰 발전에도 불구하고 HT는 고혈압 환자의 약 10~20%에 해당하는 저항성 고혈압에서 BP의 적절한 조절 부족으로 인해 심혈관 이환율 및 사망률 발달에 대한 주요 수정 가능한 위험 요소입니다. 더 높은 심혈관 위험에. 따라서 이 연구는 장내 미생물군이 고혈압 조절군과 비교하여 저항성 고혈압 환자의 BP 수준과 관련이 있는지 여부와 프리바이오틱스를 사용한 미생물군 변화가 BP 조절에 도움이 되고 결과적으로 고혈압 환자의 CVD 유병률을 감소시킬 수 있는지 여부를 평가할 것입니다. 또한, 이 연구는 BP와 관련하여 두 개의 서로 다른 글로벌 지역인 브라질과 호주의 미생물군을 비교합니다. 우리의 가설은 장내 미생물군과 그 대사산물인 아세테이트와 부티레이트가 고혈압 예방에 중요한 역할을 하며 의학적 식이요법("Nutrigenomics")을 사용하여 혈압을 낮출 수 있다는 것입니다. 처음에 이 연구는 정상 혈압, 고혈압 조절 및 저항성 고혈압 개인의 세 가지 다른 그룹의 미생물군을 평가할 것입니다. 이 프로젝트의 두 번째 단계에서는 프리바이오틱(식이 수정 보충제)을 사용하여 무작위, 맹검, 위약 대조 교차 연구의 수립을 제안합니다. 프리바이오틱의 사용은 저렴하고 안전하며 간단한 치료법으로 기존 약물로는 조절할 수 없는 저항성 고혈압 환자의 혈압 조절을 증가시킬 수 있는 새로운 치료법을 구성하기 때문에 정당화된다.

목적 일반 목적 이 연구의 목적은 정상 혈압 및 고혈압 환자와 비교하여 저항성 고혈압 환자의 장내 미생물을 평가하고 저항성 고혈압 환자의 의료 개입(프리바이오틱스)에 대한 장내 미생물 반응을 평가하는 것입니다.

특정 목표

• 박테리아를 분석하기 위해 저항성 고혈압 장을 식민지화하여 정상 혈압 및 고혈압 조절 환자의 미생물 박테리아와 비교합니다.
• 연구 대상 환자의 영양 상태를 평가하고 이를 미생물군과 연관시키기 위해;
• 연구할 환자의 대사-생화학 프로필(염증 표지자 포함)과 말초 및 중추 혈류역학 매개변수를 미생물군 평가 결과와 연관시키기 위해;
• Prebiotics 포뮬라로 개입을 수행하고 고혈압 조절 그룹과 저항성 고혈압 그룹의 치료 후 장내 미생물을 재평가합니다.
• 브라질 인구의 정상 혈압, 고혈압 조절 및 저항성 고혈압의 미생물을 비교하기 위해 호주인과 함께 연구했습니다.

재료 및 방법 연구는 두 단계로 나누어야 합니다. 첫 번째 단계는 설명적이고 관찰적인 단면 연구가 될 것입니다. 자료 수집은 정상 혈압, 고혈압 조절 및 저항성 고혈압 환자의 장내 미생물을 평가하기 위해 São José do Rio Preto(FAMERP)에 있는 주립 의과 대학의 고혈압 클리닉에서 수행됩니다. 두 번째 연구는 무작위, 맹검, 위약 대조 교차 연구로, 내성 고혈압 환자를 대상으로 4주의 세척 간격을 두고 4주씩 두 기간 동안 프리바이오틱스를 사용합니다.

참가자의 특성

모니터링 중인 환자는 고혈압 클리닉에서 평가됩니다. 이 연구는 3개의 참가자 그룹으로 구성됩니다.

1. 수축기 혈압(SBP) < 140 mmHg 및 이완기 혈압(DBP) < 90 mmHg인 40명의 정상혈압 환자가 항고혈압제를 사용하지 않고 병원에서 정상혈압(BP < 130/80)을 확인하기 위해 이동 혈압 모니터링(ABPM)을 통해 평가되었습니다. mmHg) 및 가려진 고혈압의 가능성을 배제합니다.
2. SBP < 130 mmHg 및 DBP < 80 mmHg인 최대 3개의 항고혈압제를 사용하는 40명의 통제된 고혈압 환자를 보행 혈압 모니터링(ABPM)을 통해 평가했습니다.
3. 적절한 용량의 3가지 이상의 항고혈압제(바람직하게는 이뇨제 포함) 또는 혈압 조절이 가능한 4가지 이상의 약물 사용에도 불구하고 진료실에서 조절되지 않는 혈압(≥ 140/90mmHg)으로 정의된 저항성 고혈압 환자 40명 . 환자는 또한 저항성 고혈압으로 간주되기 위해 SBP ≥130 mmHg 및 DBP ≥ 80 mmHg에 나타나야 하는 ABPM에 의해 평가될 것이며, 그렇지 않으면 그들은 조절된 고혈압으로 분류될 것입니다. 저항성 고혈압은 부정확한 혈압 측정, 백의 효과, 비치료 순응도, 혈압을 상승시킬 수 있는 약물의 사용, 동맥성 고혈압의 이차적 원인 등 가성 저항성의 원인을 배제한 후 정의한다.