抵抗性高血圧を治療するための腸内微生物叢操作の評価 (VALORIS)

消化管は、出生直後からコロニー形成を開始します。 人生の最初の 2 年間、微生物叢は不安定で、その複雑さと多様性が変化する成人期よりも多様性が低くなります。 腸には 100 兆を超える微生物が存在し、主に門、バクテロイデス、ファーミキューテスとして知られています。 これらの微生物はさまざまな働きをしており、そのバランスが病気や代謝異常をコントロールする上で非常に重要です。 腸内微生物叢の恒常性の欠如は、フィルミキューテスとバクテロイデスの濃度の不均衡によって知られているが、他の門の存在によっても知られている腸内細菌叢を引き起こします。 高血圧症 (HT) は、血圧 (BP) ≥ 140/90 mmHg によって特徴付けられます。HT は、BP の慢性的または急性の上昇として現れます。 慢性的な血圧上昇の状況の中には、できれば利尿薬を含む適切な用量で 3 つ以上の降圧薬を使用しても、BP ≥ 140/90 mmHg によって定義される抵抗性高血圧 (RH) があります。 特定の腸内微生物株は、高血圧の発症において病原性または保護的な役割を果たしている可能性があります。 腸内細菌叢の変化が高血圧症で観察され、微生物の豊富さ、多様性、および均一性の大幅な減少に加えて、腸内細菌叢の特徴である Firmicutes / Bacteroidetes 比の増加が見られました。 これらの変化に伴って、酢酸および酪酸を産生する細菌が減少しました。

したがって、腸内微生物叢が BP の制御に干渉する可能性があるメカニズムの 1 つは、短鎖脂肪酸 (SCFA) として知られる難消化性デンプンのような繊維の発酵によって生成される代謝産物の生成に関連しています。 これらの代謝産物は血管拡張特性 (酢酸、酪酸、プロピオン酸) を持ち、血管緊張に影響を与える可能性があります。 酢酸塩とプロピオン酸塩は、動物モデルの BP レベルを下げることができ、高血圧の独立モデル (SHR ラットと Ang II) では、正常血圧コントロールよりも SCFA 産生細菌が少なくなります。 細菌の代謝産物である SCFA 酪酸は、内腔にある細菌によって食物繊維から生成され、宿主にとって複数の有益な特性を備えています。 動物モデルでの研究では、食物繊維の多い食事と酢酸塩の補給が腸内細菌叢を修正し、酢酸/酪酸産生菌の存在量を増加させ、高血圧動物モデルにおける血圧の低下と関連していることを示しています。

脳卒中を起こしやすい自然発症高血圧ラット（脳卒中を起こしやすいSHR）は、正常血圧のWistar-Kyotoラットへのこれらのラットの腸内細菌叢および糞便微生物叢移植を示し、正常血圧ラットのBPを増加させます。 一方、炎症と慢性高血圧との密接な関係はよく知られています。 交感神経系による炎症の制御は、高血圧において中心的な役割を果たします。 したがって、腸は重要な交感神経支配を受け、多様な微生物生態系が密集しており、全体的な炎症性恒常性に大きな影響を与える免疫細胞を含んでいます。 この影響は、無菌マウスに Ang II の注入による高血圧のモデルを適用した場合に実証できます。 それらは、炎症徴候の軽減（血管白血球接着の減少、好中球の減少、および動脈壁への単球浸潤の減少）、ならびに内皮機能障害の減少、および従来の方法で飼育されたマウスと比較して、Ang IIに対する応答としてのBPの減衰の増加を示しました。炎症性心血管ストレス。 したがって、腸内微生物叢は免疫系で重要な役割を果たしており、内皮機能を変化させ、結果として血圧を変化させることにより、炎症反応にも影響を与える可能性があります。 高血圧は血管内皮損傷を引き起こし、PAI-1 を誘発する可能性のある C 反応性タンパク質の増加を伴う炎症反応を引き起こします。

高血圧を治療するためのプレバイオティクスの使用 疫学的研究は、繊維などの食事成分が HT の発症を減少させる可能性があることを示唆しています。 高繊維食の消費は、アセテートやブチレートなどのSCFAを生成する腸内微生物叢の個体数を増加させます. 最近、マルケス等。高繊維食または短鎖脂肪酸アセテートの補給が腸内微生物叢を調節し、DOCA塩高血圧ラットの血圧上昇と心腎合併症の発症を防ぐことを示しました。 著者らは、アンギオテンシン II 注入 (Ang II) によって誘発された高血圧モデルでこれらの発見を検証し、他の SCFA である酪酸も血圧を低下させ、大腸の炎症性サイトカインのレベルを低下させることを示しました (データは公開されていません)。 高血圧の被験者はまた、異常な腸内微生物叢と、酢酸と酪酸の生成の低下を示します。 高アミロースコーンスターチに基づくプレバイオティクス改変食餌は、大量のSCFA（酢酸塩と酪酸塩）を腸と末梢組織に放出し、マウスの1型糖尿病を発症する素因を首尾よく減らし、2型糖尿病を改善する能力を持っていますヒトにおける真性コントロール。 高レベルのアセテートおよびブチレートを生成する栄養補助食品は、腸内微生物叢や、HT や糖尿病などの慢性代謝疾患に積極的に介入する能力があり、血圧を下げるための新しい戦略として使用できます. したがって、管理された高血圧および抵抗性高血圧の個人における微生物叢の挙動を評価し、腸内微生物叢を調節することで健康上の利点が得られることを示すために、さらなる調査が必要です。

正当化 グローバル化された世界での高血圧の有病率が高く、工業化食品、ファーストフード、超加工食品、および運動不足の消費が増加しているため、心血管合併症が指数関数的に増加する傾向が強い. 60 年以上前、アーバイン ペイジ博士は高血圧のモザイク理論を提唱しました。この理論では、複数の要因が相互に絡み合って血圧が上昇すると述べています。 これは、HT で変更された細胞、分子、および生理学的メカニズムの確立を促進しました。 ただし、これらの多様な要因がどのように統合されて BP コントロールを損なうかは、依然として課題です。 さらに、なぜいくつかの要因がある個人では高血圧を促進し、別の個人ではそうではないのか、そして高血圧促進信号がどこで発生するのかは謎のままです. この観点では、腸内微生物叢は 1 つのミッシング リンクである可能性があり、モザイク理論で重要な位置を占める潜在的な統一概念を提供します。 最新の証拠は、腸内微生物叢が血圧制御に関与しており、動物モデルおよびヒトモデルでの HT への干渉を示しています。 したがって、腸内微生物叢が HT に関連しているかどうか、および微生物叢の変化が HT 治療に役立つかどうかを判断するために知識のギャップに対処することは、主に抵抗性高血圧の場合に、この分野で進歩するための新しい証拠を開発する機会になります。 HT の発生や抵抗性高血圧のバイオマーカーを予測するために使用できる代謝産物の特徴と微生物叢を確立することが重要です。 薬物療法の大幅な進歩にもかかわらず、HT は、高血圧患者の約 10 ～ 20% に相当する抵抗性高血圧における BP の適切な制御の欠如により、心血管疾患の罹患率および死亡率の発生の主要な修正可能な危険因子であり続けています。より高い心血管リスクに。 したがって、この研究では、腸内細菌叢が高血圧患者と比較して抵抗性高血圧患者の血圧レベルと関連しているかどうか、およびプレバイオティクスによる微生物叢の変化が血圧制御に役立ち、その結果、高血圧患者の CVD の有病率が減少するかどうかを評価します。 さらに、この研究では、ブラジルとオーストラリアの 2 つの異なる地域の微生物叢を BP と比較しています。 私たちの仮説は、腸内微生物叢とその代謝産物である酢酸塩と酪酸塩が高血圧予防に役割を果たしており、医療食（「ニュートリゲノミクス」）を使用して血圧を下げることができるというものです. 最初に、研究では 3 つの異なるグループの微生物叢を評価します。 このプロジェクトの第 2 段階では、プレバイオティクス (栄養調整サプリメント) を使用した無作為化、盲検化、プラセボ対照クロスオーバー研究の確立を提案します。 プレバイオティクスの使用は、安価で安全で簡単な治療法であり、従来の薬では血圧をコントロールできない抵抗性高血圧患者の血圧コントロールを高めることができる新しい治療アプローチを構成するため、正当化されます.

目的 一般的な目的 この研究の目的は、正常血圧および高血圧患者と比較して、抵抗性高血圧患者の腸内細菌叢を評価すること、および抵抗性高血圧患者における医療介入 (プレバイオティクス) に対する腸内微生物叢の反応を評価することです。

具体的な目的

• どの細菌を分析するために、耐性のある高血圧腸にコロニーを形成し、それらを正常血圧および高血圧制御患者の微生物叢細菌と比較します。
• 調査した患者の栄養状態を評価し、それを微生物叢と相関させる。
• 研究される患者の代謝生化学プロファイル（炎症マーカーを含む）と末梢および中枢血行動態パラメーターを微生物叢評価の結果と相関させる。
• プレバイオティクスフォーミュラによる介入を実施し、管理された高血圧および抵抗性高血圧グループの治療後に腸内微生物叢を再評価する。
• オーストラリア人と研究されたブラジル人集団の正常血圧、高血圧の制御および耐性高血圧の微生物叢を比較する。

材料と方法 研究は 2 つの段階に分けられる。 第 1 段階は、記述的で観察的な横断研究です。 資料の収集は、サン ジョゼ ド リオ プレトにある州立医科大学の高血圧クリニック (FAMERP) で、正常血圧、高血圧の制御および耐性の高血圧患者の腸内微生物叢を評価することを目的として実施されます。 2 番目の研究は無作為化、盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究であり、4 週間のウォッシュアウト間隔で 4 週間の 2 期間、抵抗性高血圧患者にプレバイオティクスを使用します。

参加者の特徴

監視されている患者は、高血圧クリニックで評価されます。 この研究は、3つの参加者グループで構成されます。

1. 収縮期血圧 (SBP) < 140 mmHg および拡張期血圧 (DBP) < 90 mmHg で、オフィスで降圧薬を使用せず、外来血圧モニタリング (ABPM) で評価して正常血圧 (BP < 130/80) を確認した 40 人の正常血圧患者mmHg) および潜在的な仮面高血圧の除外。
2. SBP < 130 mmHgおよびDBP < 80 mmHgの最大3つの降圧薬を使用している40人の管理された高血圧患者が、外来血圧モニタリング（ABPM）で評価されました。
3. できれば利尿薬を含む3つ以上の降圧薬を適切な用量で使用しているにもかかわらず、または血圧を制御する4つ以上の薬を使用しているにもかかわらず、医師の診察室で制御されていない血圧（≥140/90mmHg）によって定義される40人の抵抗性高血圧患者. 患者は ABPM によっても評価されます。これは、抵抗性高血圧と見なされるために SBP ≥130 mmHg および DBP ≥ 80 mmHg に存在する必要があります。それ以外の場合は、管理された高血圧として分類されます。 抵抗性高血圧は、疑似抵抗の原因、すなわち、不正確な血圧測定、白衣効果、非治療的アドヒアランス、血圧を上昇させる可能性のある薬物の使用、および動脈性高血圧の二次的原因を除外した後に定義されます。