Evaluering af intestinal mikrobiota-manipulation til behandling af resistent hypertension (VALORIS)

Mave-tarmkanalen begynder sin kolonisering kort efter fødslen. I løbet af de første to leveår er mikrobiota ustabil og mindre forskelligartet end i voksenalderen, når dens kompleksitet og mangfoldighed ændres. Der er mere end 100 billioner mikroorganismer i tarmen, for det meste som phylae, Bacteroidetes og Firmicutes. Disse mikroorganismer hjælper i forskellige funktioner, og deres balance er af stor betydning for at kontrollere sygdomme og stofskifteforstyrrelser. Manglen på homeostase af tarmmikrobiota resulterer i tarmdysbiose, kendt af ubalancen mellem Firmicutes og Bacteroidetes koncentration, men også med tilstedeværelsen af ​​andre phylae. Hypertension (HT) er karakteriseret ved blodtryk (BP) ≥ 140/90 mmHg HT kan vise sig med kronisk eller akut forhøjelse af BP. Blandt situationerne med kronisk stigning i BP er der resistent hypertension (RH), defineret ved BP ≥ 140/90 mmHg, selv ved brug af tre eller flere antihypertensiva i passende doser, fortrinsvis inklusive et diuretikum. Visse mikrobielle tarmstammer kan spille enten en patogen eller beskyttende rolle i udviklingen af ​​hypertension. Ændringer i tarmmikrobiota blev observeret i hypertension med signifikant fald i mikrobiel rigdom, diversitet og ensartethed, ud over et øget Firmicutes/Bacteroidetes-forhold, der karakteriserer tarmdysbiose. Disse ændringer er blevet ledsaget af et fald i acetat- og butyratproducerende bakterier.

Således er en af ​​de mekanismer, hvorved tarmmikrobiotaen kan interferere med kontrol af BP, relateret til produktionen af ​​metabolitter produceret ved fermentering af fibre som resistent stivelse, kendt som kortkædede fedtsyrer (SCFA'er). Disse metabolitter har vasodilaterende egenskaber (acetat, butyrat og propionat), som kan påvirke vaskulær tonus. Acetat og propionat er i stand til at reducere niveauerne af BP i dyremodeller, og at uafhængige modeller for hypertension (SHR-rotter og Ang II) har færre SCFA'er, der producerer bakterier end de normotensive kontroller. SCFA-butyratet, bakterielt stofskifteprodukt, fremstilles af kostfibre af bakterier, der findes i lumen og er vært for flere gavnlige egenskaber for værten. Undersøgelser i dyremodeller viser, at kost med højt fiber- og acetattilskud korrigerer tarmdysbiose, øger mængden af ​​acetat/butyrat-producerende bakterier og er forbundet med lavere BP i dyremodeller med hypertension.

De spontant hypertensive rotter, der er tilbøjelige til at få slagtilfælde (slagtilbøjelig SHR) viser tarmdysbiose, og fækal mikrobiotatransplantation af disse rotter til normotensive Wistar-Kyoto-rotter øger BP hos normotensive rotter. På den anden side er den intime sammenhæng mellem inflammation og kronisk hypertension velkendt. Kontrol af inflammation af det sympatiske nervesystem spiller en central rolle i hypertension. Derfor modtager tarmen betydelig sympatisk innervation, den er tæt befolket med et mangfoldigt mikrobielt økosystem og indeholder immunceller, der forårsager stor indvirkning på den samlede inflammatoriske homeostase. Denne indflydelse kan påvises i bakteriefrie mus, der er udsat for modellen for hypertension med infusion af Ang II. De viste mildnede inflammatoriske tegn (mindre vaskulær leukocytadhæsion, mindre neutrofiler og monocytter infiltration i arterievæggen), samt mindre endothelial dysfunktion og øget svækkelse af BP som en reaktion på Ang II sammenlignet med konventionelt opvoksede mus, hvilket indikerer systemisk beskyttelse af inflammatorisk kardiovaskulær stress. Tarmmikrobiotaen spiller således en nøglerolle i immunsystemet og kan også påvirke det inflammatoriske respons ved at ændre endotelfunktionen og dermed BP. Hypertension forårsager en vaskulær endotelskade, der udløser en inflammatorisk respons, der er ledsaget af en stigning i C-reaktivt protein, som kan inducere PAI-1.

Brug af præbiotika til behandling af hypertension Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at kostkomponenter, såsom fibre, kan reducere udviklingen af ​​HT. Et højt fiberforbrug øger tarmmikrobiotapopulationer, som genererer SCFA'er såsom acetat og butyrat. For nylig har Marques et al. har vist, at en fiberrig diæt eller tilskud med den kortkædede fedtsyreacetat modulerede tarmmikrobiota og forhindrede BP-forhøjelse og udvikling af kardio-renale komplikationer hos DOCA-salt hypertension rotter. Forfatterne validerede disse fund i hypertensiv model induceret af angiotensin II-infusion (Ang II), hvilket viste, at andre SCFA, butyrat, også reducerede BP og ledsaget af lavere niveauer af inflammatoriske cytokiner i tyktarmen (data ikke offentliggjort). Hypertensive personer viser også en unormal tarmmikrobiota og lavere produktion af acetat og butyrat. Præbiotika-modificerede diæter baseret på majsstivelse med højt indhold af amylose, som frigiver store mængder SCFA'er (acetat og butyrat) i tarmen og i perifert væv, har evnen til med succes at reducere dispositionen til at udvikle diabetes type 1 hos mus og forbedre type II diabetes mellitus kontrol hos mennesker. Kosttilskud, som producerer høje acetat- og butyratniveauer, har evnen til at gribe positivt ind i tarmmikrobiota og i kronisk-metaboliske sygdomme som HT og diabetes, og kan bruges som en ny strategi til at reducere BP. Derfor har vi brug for yderligere undersøgelser for at vurdere mikrobiotas adfærd hos kontrollerede hypertensive og resistente hypertensive individer og vise, at modulerende tarmmikrobiota kan give sundhedsmæssige fordele.

BEGRUNDELSE Med den høje forekomst af hypertension i den globaliserede verden og stigningen i forbruget af industrialiserede fødevarer, fastfood, ultraforarbejdede fødevarer og fysisk inaktivitet, er der en stærk tendens til den eksponentielle vækst af kardiovaskulære komplikationer. For over 60 år siden foreslog Dr. Irvine Page Mosaic Theory of Hypertension, som siger, at flere faktorer interdigitaliserer til blodtryksforhøjelse. Dette fremmede etablering af cellulære, molekylære og fysiologiske mekanismer ændret i HT. Men hvordan disse forskellige faktorer integreres for at forringe BP-kontrollen er stadig en udfordring. Desuden er det stadig en gåde, hvorfor nogle faktorer er prohypertensive hos et individ og ikke hos et andet, og hvor prohypertensive signaler stammer fra. I dette synspunkt kan tarmmikrobiotaen være et manglende led og give et potentielt samlende koncept, der indtager en fremtrædende plads i mosaikteorien. De seneste beviser viser involveringen af ​​tarmmikrobiotaen i BP-kontrol og dens indblanding i HT i dyre- og menneskers modeller. At adressere videnshuller for at afgøre, om tarmmikrobiotaen er relateret til HT, og om ændringen af ​​mikrobiotaen kan hjælpe i HT-behandling, udgør således en mulighed for at udvikle ny evidens for at komme videre på dette felt, hovedsageligt i tilfælde af resistent hypertension. Det ville være vigtigt at etablere metabolittersignaturer og den mikrobiota, der kunne bruges til at forudsige udviklingen af ​​HT eller biomarkører for resistent hypertension. På trods af store fremskridt inden for lægemiddelbehandling er HT fortsat den vigtigste modificerbare risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og udvikling af dødelighed på grund af manglende blodtrykskontrol ved resistent hypertension, hvilket svarer til omkring 10 til 20 % af hypertensive personer, er denne gruppe eksponeret. til højere kardiovaskulær risiko. Denne undersøgelse vil således vurdere, om tarmmikrobiotaen er forbundet med blodtryksniveauer hos resistente hypertensive individer sammenlignet med hypertensive kontrollerede, og om mikrobiotaændringen med præbiotika kan hjælpe med at kontrollere blodtrykket og følgelig reducere forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdomme hos hypertensive patienter. Derudover sammenligner denne undersøgelse mikrobiotaen i to forskellige globale regioner, Brasilien og Australien, i forhold til BP. Vores hypotese er, at tarmmikrobiotaen og dens metabolitter acetat og butyrat spiller en rolle i forebyggelsen af ​​hypertension, og at medicinske diæter ("Nutrigenomics") kan bruges til at reducere blodtrykket. I første omgang vil undersøgelsen evaluere mikrobiotaen af ​​3 forskellige grupper: normotensive, hypertensive kontrollerede og resistente hypertensive individer. I en anden fase af dette projekt foreslår vi etableringen af ​​et randomiseret, blindet, placebo-kontrolleret cross-over-studie ved hjælp af et præbiotisk (diætmodificeret kosttilskud). Brugen af ​​Prebiotic er berettiget, fordi det er en billig, sikker og enkel behandling, der udgør en ny terapeutisk tilgang, der kan øge BP-kontrollen hos resistente hypertensive patienter, som ikke kan kontrollere det med traditionelle lægemidler.

MÅL Generelt formål Formålet med denne undersøgelse er at evaluere tarmmikrobiotaen hos resistente hypertensive patienter sammenlignet med normotensive og hypertensive patienter, og også at evaluere tarmmikrobiotaens respons på medicinsk intervention (præbiotika) hos resistente hypertensive patienter.

Specifikke mål

• For at analysere hvilke bakterier, kolonisér den resistente hypertensive tarm, sammenligne dem med mikrobiotabakterier fra normotensive og hypertensive kontrollerede patienter;
• At vurdere patienternes undersøgte ernæringsstatus og korrelere den med deres mikrobiota;
• At korrelere metabolisk-biokemisk profil (inklusive inflammatoriske markører) og perifere og centrale hæmodynamiske parametre for de patienter, der vil blive undersøgt, med resultaterne af deres mikrobiota-evaluering;
• At udføre interventionen med præbiotikaformlen og revurdere tarmmikrobiotaen efter behandlingen af ​​den hypertensive kontrollerede og den resistente hypertensive gruppe.
• At sammenligne mikrobiotaen af ​​normotensive, hypertensive kontrollerede og resistente hypertensive af brasiliansk befolkning undersøgt med australiere.

MATERIALER OG METODER Undersøgelsen opdeles i to faser. Den første fase vil være en beskrivende, observationel tværsnitsundersøgelse. Indsamlingen af ​​materiale skal udføres på Hypertension Clinic of State Medical School i São José do Rio Preto (FAMERP), med det formål at evaluere tarmmikrobiotaen hos normotensive, hypertensive kontrollerede og resistente hypertensive patienter. Det andet studie vil være et randomiseret, blindet, placebokontrolleret crossover-studie, hvor præbiotika anvendes til resistente hypertensive patienter i to perioder på 4 uger med et udvaskningsinterval på 4 uger.

Karakteristika for deltagerne

Patienter, der overvåges, vil blive vurderet på hypertensionsklinikken. Undersøgelsen vil bestå af 3 grupper af deltagere:

1. 40 normotensive patienter med systolisk BP (SBP) < 140 mmHg og diastolisk BP (DBP) < 90 mmHg på kontoret, uden brug af antihypertensiva og evalueret gennem ambulant blodtryksmonitorering (ABPM) for at bekræfte normotension (BP < 130/80) mmHg) og udelukkelse af mulig maskeret hypertension.
2. 40 kontrollerede hypertensive patienter, der brugte op til tre antihypertensiva med SBP < 130 mmHg og DBP < 80 mmHg evalueret gennem ambulant blodtryksmonitorering (ABPM).
3. 40 resistente hypertensive patienter defineret ved et ukontrolleret blodtryk på lægekontoret (≥ 140/90 mmHg), på trods af brugen af ​​tre eller flere antihypertensiva i passende doser, herunder fortrinsvis et diuretikum, eller brugen af ​​fire eller flere lægemidler med blodtrykskontrol . Patienter vil også blive evalueret af ABPM, som bør være til stede i SBP ≥130 mmHg og DBP ≥ 80 mmHg for at blive betragtet som resistente hypertensive, ellers vil de blive klassificeret som kontrolleret hypertensive. Resistent hypertension vil blive defineret efter udelukkelse af årsager til pseudo-resistens, dvs. unøjagtig blodtryksmåling, white coat-effekt, ikke-terapeutisk adhærens, brug af lægemidler, der kan øge BP og sekundære årsager til arteriel hypertension.