Valutazione della manipolazione del microbiota intestinale per trattare l'ipertensione resistente (VALORIS)

Il tratto gastrointestinale inizia la sua colonizzazione poco dopo la nascita. Durante i primi due anni di vita, il microbiota è instabile e meno diversificato rispetto all'età adulta, quando la sua complessità e diversità si modificano. Ci sono più di 100 trilioni di microrganismi ospitati nell'intestino, principalmente come phylae, Bacteroidetes e Firmicutes. Questi microrganismi aiutano in varie funzioni e il loro equilibrio è di grande importanza per controllare malattie e disturbi metabolici. La mancanza di omeostasi del microbiota intestinale, si traduce in disbiosi intestinale, nota per lo squilibrio della concentrazione di Firmicutes e Bacteroidetes, ma anche con la presenza di altre phylae. L'ipertensione (HT) è caratterizzata da pressione arteriosa (PA) ≥ 140/90 mmHg HT può manifestarsi con un aumento cronico o acuto della pressione arteriosa. Tra le situazioni di innalzamento cronico della PA vi è l'ipertensione resistente (UR), definita da PA ≥ 140/90 mmHg, anche con l'uso di tre o più farmaci antipertensivi in ​​dosi appropriate, preferibilmente comprendenti un diuretico. Alcuni ceppi microbici intestinali possono svolgere un ruolo patogeno o protettivo nello sviluppo dell'ipertensione. Nell'ipertensione sono stati osservati cambiamenti nel microbiota intestinale con una significativa diminuzione della ricchezza, della diversità e dell'uniformità microbica, oltre a un aumento del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes, che caratterizza la disbiosi intestinale. Questi cambiamenti sono stati accompagnati da una diminuzione dei batteri produttori di acetato e butirrato.

Pertanto, uno dei meccanismi attraverso i quali il microbiota intestinale può interferire con il controllo della PA è correlato alla produzione di metaboliti prodotti dalla fermentazione di fibre come l'amido resistente, noti come acidi grassi a catena corta (SCFA). Questi metaboliti hanno proprietà vasodilatatrici (acetato, butirrato e propionato), che possono influenzare il tono vascolare. L'acetato e il propionato sono in grado di ridurre i livelli di BP nei modelli animali, e che modelli indipendenti di ipertensione (ratti SHR e Ang II), hanno meno batteri produttori di SCFA rispetto ai controlli normotesi. Il butirrato SCFA, prodotto del metabolismo batterico, è prodotto dalle fibre alimentari da batteri presenti nel lume e possiede molteplici proprietà benefiche per l'ospite. Studi su modelli animali mostrano che una dieta ricca di fibre e supplementazione di acetato corregge la disbiosi intestinale, aumenta l'abbondanza di batteri produttori di acetato/butirrato e sono associati a valori pressori inferiori nel modello animale con ipertensione.

I ratti spontaneamente ipertesi inclini all'ictus (SHR inclini all'ictus) mostrano disbiosi intestinale e il trapianto di microbiota fecale di questi ratti in ratti Wistar-Kyoto normotesi aumenta la pressione arteriosa nei ratti normotesi. D'altra parte, è ben nota l'intima associazione tra infiammazione e ipertensione cronica. Il controllo dell'infiammazione da parte del sistema nervoso simpatico svolge un ruolo centrale nell'ipertensione. Pertanto, l'intestino riceve una significativa innervazione simpatica, è densamente popolato da un ecosistema microbico diversificato e contiene cellule immunitarie che causano un grande impatto sull'omeostasi infiammatoria complessiva. Questa influenza può essere dimostrata in topi privi di germi sottoposti al modello di ipertensione con infusione di Ang II. Hanno mostrato segni infiammatori mitigati (minore adesione dei leucociti vascolari, infiltrazione di neutrofili e monociti più piccoli nella parete arteriosa), nonché minore disfunzione endoteliale e maggiore attenuazione della pressione arteriosa come risposta all'Ang II rispetto ai topi allevati convenzionalmente, indicando una protezione sistemica di stress infiammatorio cardiovascolare. Pertanto, il microbiota intestinale svolge un ruolo chiave nel sistema immunitario e può anche influenzare la risposta infiammatoria, modificando la funzione endoteliale e, di conseguenza, la pressione arteriosa. L'ipertensione provoca una lesione dell'endotelio vascolare, innescando una risposta infiammatoria che è accompagnata da un aumento della proteina C-reattiva, che può indurre il PAI-1.

L'uso dei prebiotici per trattare l'ipertensione Studi epidemiologici suggeriscono che i componenti della dieta, come le fibre, possono ridurre lo sviluppo di HT. Un consumo dietetico ricco di fibre aumenta le popolazioni di microbiota intestinale che generano SCFA come acetato e butirrato. Recentemente Marques et al. hanno dimostrato che una dieta ricca di fibre o l'integrazione con l'acetato di acidi grassi a catena corta modulava il microbiota intestinale e preveniva l'aumento della pressione arteriosa e lo sviluppo di complicanze cardiorenali nei ratti con ipertensione da sale DOCA. Gli autori hanno convalidato questi risultati nel modello ipertensivo indotto dall'infusione di angiotensina II (Ang II), dimostrando che anche altri SCFA, il butirrato, riducevano la pressione arteriosa e si accompagnavano a livelli più bassi di citochine infiammatorie nell'intestino crasso (dati non pubblicati). I soggetti ipertesi mostrano anche un microbiota intestinale anormale e una minore produzione di acetato e butirrato. Le diete prebiotiche modificate a base di amidi di mais ad alto contenuto di amilosio, che rilasciano grandi quantità di SCFA (acetato e butirrato) nell'intestino e nei tessuti periferici, hanno la capacità di ridurre con successo la predisposizione allo sviluppo del diabete di tipo 1 nei topi e di migliorare il diabete di tipo II controllo del mellito nell'uomo. Gli integratori alimentari, che producono alti livelli di acetato e butirrato, hanno la capacità di intervenire positivamente nel microbiota intestinale e nelle malattie metaboliche croniche come HT e diabete, potendo essere utilizzati come nuova strategia per ridurre la PA. Pertanto, abbiamo bisogno di ulteriori indagini per valutare il comportamento del microbiota negli individui ipertesi controllati e resistenti e dimostrare che modulare il microbiota intestinale può portare benefici per la salute.

GIUSTIFICAZIONE Con ​​l'elevata prevalenza dell'ipertensione nel mondo globalizzato e l'aumento del consumo di cibi industrializzati, fast-food, cibi ultra-trasformati e l'inattività fisica, c'è una forte tendenza alla crescita esponenziale delle complicanze cardiovascolari. Oltre 60 anni fa, il Dr. Irvine Page ha proposto la Teoria Mosaica dell'Ipertensione, che afferma che più fattori si interdigitano con l'aumento della pressione sanguigna. Ciò ha favorito l'istituzione di meccanismi cellulari, molecolari e fisiologici alterati nell'HT. Tuttavia, il modo in cui questi diversi fattori si integrano per compromettere il controllo della pressione arteriosa rimane una sfida. Inoltre, perché alcuni fattori siano proipertensivi in ​​un individuo e non in un altro, e dove abbiano origine i segnali proipertensivi, rimane un enigma. In questo punto di vista, il microbiota intestinale può essere un anello mancante e fornire un potenziale concetto unificante, occupando un posto di rilievo nella teoria del mosaico. Le ultime prove mostrano il coinvolgimento del microbiota intestinale nel controllo della pressione arteriosa e la sua interferenza nell'HT nei modelli animali e umani. Pertanto, affrontare le lacune di conoscenza al fine di determinare se il microbiota intestinale è correlato all'HT e se il cambiamento del microbiota potrebbe aiutare nel trattamento dell'HT costituisce un'opportunità per sviluppare nuove prove per avanzare in questo campo, principalmente nei casi di ipertensione resistente. Sarebbe importante stabilire le firme dei metaboliti e il microbiota che potrebbero essere utilizzati per prevedere lo sviluppo di HT o biomarcatori per l'ipertensione resistente. Nonostante i grandi progressi nella terapia farmacologica, l'HT continua ad essere il principale fattore di rischio modificabile per lo sviluppo di morbilità e mortalità cardiovascolare, a causa della mancanza di un adeguato controllo della PA nell'ipertensione resistente, che corrisponde a circa il 10-20% dei soggetti ipertesi, questo gruppo è esposto ad un maggior rischio cardiovascolare. Pertanto, questo studio valuterà se il microbiota intestinale è associato ai livelli di PA di individui ipertesi resistenti rispetto a soggetti ipertesi controllati e se l'alterazione del microbiota con i prebiotici può aiutare il controllo della PA e, di conseguenza, ridurre la prevalenza di CVD nei pazienti ipertesi. Inoltre, questo studio confronta il microbiota di due diverse regioni globali, Brasile e Australia, in relazione alla BP. La nostra ipotesi è che il microbiota intestinale ei suoi metaboliti acetato e butirrato svolgano un ruolo nella prevenzione dell'ipertensione e che le diete mediche ("Nutrigenomics") possano essere utilizzate per ridurre la pressione arteriosa. Inizialmente, lo studio valuterà il microbiota di 3 diversi gruppi: individui normotesi, ipertesi controllati e ipertesi resistenti. In una seconda fase di questo progetto, proponiamo l'istituzione di uno studio incrociato randomizzato, in cieco, controllato con placebo utilizzando un prebiotico (integratore dietetico modificato). L'uso di Prebiotic è giustificato perché è una terapia economica, sicura e semplice, che costituisce un nuovo approccio terapeutico che può aumentare il controllo della pressione arteriosa nei pazienti ipertesi resistenti che non possono controllarla con i farmaci tradizionali.

OBIETTIVI Obiettivo generale Lo scopo di questo studio è valutare il microbiota intestinale di pazienti ipertesi resistenti, rispetto a quelli normotesi e ipertesi, e anche valutare la risposta del microbiota intestinale all'intervento medico (prebiotici) in pazienti ipertesi resistenti.

Obiettivi specifici

• Analizzare quali batteri colonizzano l'intestino iperteso resistente, confrontandoli con i batteri del microbiota di pazienti normotesi e ipertesi controllati;
• Per valutare lo stato nutrizionale dei pazienti studiato e correlarlo con il loro microbiota;
• Correlare il profilo metabolico-biochimico (compresi i marcatori infiammatori) e i parametri emodinamici periferici e centrali dei pazienti che saranno studiati con i risultati della loro valutazione del microbiota;
• Effettuare l'intervento con la formula Prebiotics e rivalutare il microbiota intestinale dopo il trattamento del gruppo di ipertesi controllati e resistenti.
• Confrontare il microbiota della popolazione brasiliana studiata con gli australiani.

MATERIALI E METODI Lo studio si articolerà in due fasi. La prima fase sarà uno studio trasversale descrittivo e osservazionale. La raccolta del materiale sarà effettuata presso la Clinica dell'Ipertensione della Scuola Medica Statale di São José do Rio Preto (FAMERP), con l'obiettivo di valutare il microbiota intestinale di pazienti normotesi, ipertesi controllati e ipertesi resistenti. Il secondo studio sarà uno studio crossover randomizzato, in cieco, controllato con placebo, che utilizzerà prebiotici in pazienti ipertesi resistenti per due periodi di 4 settimane con un intervallo di wash-out di 4 settimane.

Caratteristiche dei partecipanti

I pazienti che vengono monitorati saranno valutati presso la clinica per l'ipertensione. Lo studio sarà composto da 3 gruppi di partecipanti:

1. 40 pazienti normotesi con pressione sistolica (PAS) < 140 mmHg e pressione diastolica (PAD) < 90 mmHg in ambulatorio, senza l'uso di farmaci antipertensivi e valutati mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) per confermare la normotensione (PA < 130/80 mmHg) e l'esclusione di una possibile ipertensione mascherata.
2. 40 pazienti ipertesi controllati che utilizzavano fino a tre farmaci antipertensivi con SBP < 130 mmHg e DBP < 80 mmHg valutati attraverso il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM).
3. 40 pazienti ipertesi resistenti definiti da una PA non controllata in studio medico (≥ 140/90 mmHg), nonostante l'uso di tre o più farmaci antipertensivi in ​​dosi appropriate, incluso preferibilmente un diuretico, o l'uso di quattro o più farmaci con controllo della pressione arteriosa . I pazienti saranno valutati anche dall'ABPM, che dovrebbe presentare SBP ≥130 mmHg e DBP ≥ 80 mmHg per essere considerati ipertesi resistenti, altrimenti saranno classificati come ipertesi controllati. L'ipertensione resistente sarà definita dopo l'esclusione delle cause di pseudo-resistenza, cioè misurazione della pressione arteriosa non accurata, effetto camice bianco, aderenza non terapeutica, uso di farmaci che possono aumentare la pressione arteriosa e cause secondarie di ipertensione arteriosa.