Bewertung der Darmmikrobiota-Manipulation zur Behandlung von resistenter Hypertonie (VALORIS)

Der Magen-Darm-Trakt beginnt kurz nach der Geburt mit seiner Besiedlung. Während der ersten zwei Lebensjahre ist die Mikrobiota instabil und weniger vielfältig als im Erwachsenenalter, wenn ihre Komplexität und Vielfalt verändert sind. Es gibt mehr als 100 Billionen Mikroorganismen im Darm, hauptsächlich als Phylae, Bacteroidetes und Firmicutes. Diese Mikroorganismen helfen bei verschiedenen Funktionen, und ihr Gleichgewicht ist von großer Bedeutung, um Krankheiten und Stoffwechselstörungen zu kontrollieren. Das Fehlen der Homöostase der Darmmikrobiota führt zu Darmdysbiose, bekannt durch das Ungleichgewicht der Firmicutes- und Bacteroidetes-Konzentration, aber auch durch das Vorhandensein anderer Phylae. Hypertonie (HT) ist gekennzeichnet durch einen Blutdruck (BD) ≥ 140/90 mmHg. HT kann sich durch chronische oder akute Blutdruckerhöhung manifestieren. Unter den Situationen einer chronischen Blutdruckerhöhung gibt es eine resistente Hypertonie (RH), definiert durch einen Blutdruck ≥ 140/90 mmHg, selbst bei der Verwendung von drei oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln in angemessenen Dosen, vorzugsweise einschließlich eines Diuretikums. Bestimmte Darmmikrobenstämme können entweder eine pathogene oder schützende Rolle bei der Entwicklung von Bluthochdruck spielen. Bei Bluthochdruck wurden Veränderungen der Darmmikrobiota beobachtet, mit einer signifikanten Abnahme des mikrobiellen Reichtums, der Diversität und Einheitlichkeit, zusätzlich zu einem erhöhten Verhältnis von Firmicutes/Bacteroides, was eine intestinale Dysbiose charakterisiert. Diese Veränderungen wurden von einer Abnahme der Acetat- und Butyrat-produzierenden Bakterien begleitet.

Einer der Mechanismen, durch die die Darmmikrobiota die Kontrolle des BP beeinträchtigen kann, hängt also mit der Produktion von Metaboliten zusammen, die durch Fermentation von Fasern wie resistenter Stärke produziert werden, die als kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) bekannt sind. Diese Metaboliten haben gefäßerweiternde Eigenschaften (Acetat, Butyrat und Propionat), die den Gefäßtonus beeinflussen können. Acetat und Propionat sind in der Lage, die BP-Spiegel in Tiermodellen zu senken, und unabhängige Bluthochdruckmodelle (SHR-Ratten und Ang II) haben weniger SCFA-produzierende Bakterien als die normotensiven Kontrollen. Das SCFA-Butyrat, ein bakterielles Stoffwechselprodukt, wird aus Ballaststoffen von Bakterien produziert, die sich im Lumen befinden, und besitzt mehrere vorteilhafte Eigenschaften für den Wirt. Studien in Tiermodellen zeigen, dass eine ballaststoffreiche Ernährung und eine Acetatergänzung Darmdysbiose korrigieren, die Häufigkeit von Acetat/Butyrat-produzierenden Bakterien erhöhen und mit einem niedrigeren Blutdruck im Tiermodell für Bluthochdruck verbunden sind.

Die spontan hypertensiven Ratten, die zu einem Schlaganfall neigen (Schlaganfall-anfälliger SHR), zeigen eine Darmdysbiose, und eine fäkale Mikrobiota-Transplantation dieser Ratten in normotensive Wistar-Kyoto-Ratten erhöht den Blutdruck in normotensiven Ratten. Andererseits ist der enge Zusammenhang zwischen Entzündung und chronischer Hypertonie bekannt. Die Kontrolle der Entzündung durch das sympathische Nervensystem spielt eine zentrale Rolle bei Bluthochdruck. Daher erhält der Darm eine signifikante sympathische Innervation, er ist dicht mit einem vielfältigen mikrobiellen Ökosystem besiedelt und enthält Immunzellen, die einen großen Einfluss auf die gesamte entzündliche Homöostase haben. Dieser Einfluss kann in keimfreien Mäusen gezeigt werden, die dem Modell der Hypertonie mit Infusion von Ang II unterzogen wurden. Sie zeigten abgeschwächte Entzündungszeichen (geringere vaskuläre Leukozytenadhäsion, kleinere Infiltration von Neutrophilen und Monozyten in die Arterienwand) sowie eine geringere endotheliale Dysfunktion und eine erhöhte Dämpfung des Blutdrucks als Reaktion auf Ang II im Vergleich zu konventionell aufgezogenen Mäusen, was auf einen systemischen Schutz von hinweist entzündlicher kardiovaskulärer Stress. Somit spielt die Darmmikrobiota eine Schlüsselrolle im Immunsystem und kann auch die Entzündungsreaktion beeinflussen, indem sie die Endothelfunktion und folglich den Blutdruck verändert. Bluthochdruck verursacht eine Schädigung des vaskulären Endothels und löst eine Entzündungsreaktion aus, die von einem Anstieg des C-reaktiven Proteins begleitet wird, das PAI-1 induzieren kann.

Die Verwendung von Präbiotika zur Behandlung von Bluthochdruck Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Nahrungsbestandteile wie Ballaststoffe die Entwicklung von HT reduzieren können. Eine ballaststoffreiche Ernährung erhöht die Darmmikrobiotapopulationen, die SCFAs wie Acetat und Butyrat erzeugen. Kürzlich haben Marques et al. haben gezeigt, dass eine ballaststoffreiche Ernährung oder eine Nahrungsergänzung mit der kurzkettigen Fettsäure Acetat die Darmmikrobiota modulierte und eine Erhöhung des Blutdrucks und die Entwicklung kardiorenaler Komplikationen bei DOCA-Salz-Hypertonie-Ratten verhinderte. Die Autoren validierten diese Ergebnisse in einem durch Angiotensin-II-Infusion (Ang II) induzierten Bluthochdruckmodell und zeigten, dass andere SCFA, Butyrat, ebenfalls den Blutdruck senkten und mit niedrigeren Spiegeln entzündlicher Zytokine im Dickdarm einhergingen (Daten nicht veröffentlicht). Bluthochdruckpatienten zeigen auch eine abnormale Darmmikrobiota und eine geringere Produktion von Acetat und Butyrat. Durch Präbiotika modifizierte Diäten auf der Basis von Maisstärken mit hohem Amylosegehalt, die große Mengen an SCFAs (Acetat und Butyrat) in den Darm und in periphere Gewebe freisetzen, können die Veranlagung zur Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei Mäusen erfolgreich reduzieren und Typ-II-Diabetes verbessern mellitus-Kontrolle beim Menschen. Nahrungsergänzungsmittel, die hohe Acetat- und Butyratspiegel produzieren, haben die Fähigkeit, positiv in die Darmmikrobiota und bei chronischen Stoffwechselerkrankungen wie HT und Diabetes einzugreifen, und können als neue Strategie zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt werden. Daher brauchen wir weitere Untersuchungen, um das Verhalten der Mikrobiota bei Personen mit kontrolliertem Bluthochdruck und resistentem Bluthochdruck zu bewerten und zu zeigen, dass die Modulation der Darmmikrobiota gesundheitliche Vorteile bringen kann.

BEGRÜNDUNG Angesichts der hohen Prävalenz von Bluthochdruck in der globalisierten Welt und des zunehmenden Konsums von Industrienahrung, Fast Food, ultraverarbeiteten Lebensmitteln und körperlicher Inaktivität gibt es einen starken Trend zu einem exponentiellen Wachstum von kardiovaskulären Komplikationen. Vor über 60 Jahren schlug Dr. Irvine Page die mosaische Theorie der Hypertonie vor, die besagt, dass mehrere Faktoren zur Erhöhung des Blutdrucks ineinandergreifen. Dies förderte die Etablierung zellulärer, molekularer und physiologischer Mechanismen, die bei HT verändert wurden. Wie sich diese verschiedenen Faktoren integrieren, um die Blutdruckkontrolle zu beeinträchtigen, bleibt jedoch eine Herausforderung. Darüber hinaus bleibt es ein Rätsel, warum einige Faktoren bei einem Individuum prohypertensiv sind und bei einem anderen nicht und woher prohypertensive Signale stammen. Aus dieser Sicht kann die Darmmikrobiota ein fehlendes Glied sein und ein potenziell vereinheitlichendes Konzept liefern, das einen herausragenden Platz in der Mosaiktheorie einnimmt. Die neuesten Beweise zeigen die Beteiligung der Darmmikrobiota an der BP-Kontrolle und ihre Beeinflussung der HT in Tier- und Menschenmodellen. Daher stellt die Schließung von Wissenslücken, um festzustellen, ob die Darmmikrobiota mit HT in Zusammenhang steht und ob die Veränderung der Mikrobiota bei der HT-Behandlung hilfreich sein könnte, eine Gelegenheit dar, neue Beweise zu entwickeln, um auf diesem Gebiet voranzukommen, hauptsächlich in Fällen von resistenter Hypertonie. Es wäre wichtig, Metaboliten-Signaturen und die Mikrobiota zu etablieren, die verwendet werden könnten, um die Entwicklung von HT oder Biomarkern für resistenten Bluthochdruck vorherzusagen. Trotz großer Fortschritte in der medikamentösen Therapie ist HT weiterhin der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalitätsentwicklung, aufgrund des Mangels an angemessener BP-Kontrolle bei resistenter Hypertonie, der etwa 10 bis 20 % der Hypertoniker dieser Gruppe ausgesetzt sind zu einem höheren kardiovaskulären Risiko. Daher wird diese Studie beurteilen, ob die Darmmikrobiota mit den Blutdruckspiegeln von resistenten hypertensiven Personen im Vergleich zu hypertonischen kontrollierten Personen assoziiert ist und ob die Mikrobiota-Veränderung mit Präbiotika zur Blutdruckkontrolle beitragen und folglich die Prävalenz von CVD bei hypertensiven Patienten verringern kann. Darüber hinaus vergleicht diese Studie die Mikrobiota zweier verschiedener globaler Regionen, Brasilien und Australien, in Bezug auf BP. Unsere Hypothese ist, dass die Darmmikrobiota und ihre Metaboliten Acetat und Butyrat eine Rolle bei der Bluthochdruckprävention spielen und dass medizinische Diäten ("Nutrigenomics") zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt werden können. Zunächst wird die Studie die Mikrobiota von 3 verschiedenen Gruppen bewerten: normotensive, hypertensive kontrollierte und resistente hypertensive Personen. In einer zweiten Phase dieses Projekts schlagen wir die Etablierung einer randomisierten, verblindeten, Placebo-kontrollierten Cross-Over-Studie mit einem Präbiotikum (diätetische Ergänzung) vor. Die Verwendung von Präbiotika ist gerechtfertigt, da es sich um eine billige, sichere und einfache Therapie handelt, die einen neuen therapeutischen Ansatz darstellt, der die Blutdruckkontrolle bei resistenten Bluthochdruckpatienten verbessern kann, die ihn mit herkömmlichen Medikamenten nicht kontrollieren können.

ZIELE Allgemeines Ziel Das Ziel dieser Studie ist es, die Darmmikrobiota von Patienten mit resistentem Bluthochdruck im Vergleich zu normotensiven und hypertensiven Patienten zu bewerten und auch die Reaktion der Darmmikrobiota auf medizinische Interventionen (Präbiotika) bei Patienten mit resistentem Bluthochdruck zu bewerten.

Bestimmte Ziele

• Um zu analysieren, welche Bakterien den resistenten hypertensiven Darm besiedeln, vergleichen sie sie mit den Mikrobiota-Bakterien von normotensiven und hypertensiven kontrollierten Patienten;
• Um den Ernährungszustand der untersuchten Patienten zu beurteilen und ihn mit ihrer Mikrobiota zu korrelieren;
• Korrelation des metabolisch-biochemischen Profils (einschließlich Entzündungsmarker) und peripherer und zentraler hämodynamischer Parameter der zu untersuchenden Patienten mit den Ergebnissen ihrer Mikrobiota-Bewertung;
• Durchführung der Intervention mit der Präbiotika-Formel und Neubewertung der Darmmikrobiota nach der Behandlung der hypertonischen kontrollierten und der resistenten hypertensiven Gruppe.
• Um die Mikrobiota von normotensiven, hypertensiven, kontrollierten und resistenten hypertensiven Patienten der brasilianischen Bevölkerung zu vergleichen, wurde mit Australiern untersucht.

MATERIAL UND METHODEN Die Studie ist in zwei Phasen zu unterteilen. Die erste Phase wird eine deskriptive, beobachtende Querschnittsstudie sein. Die Materialsammlung soll an der Klinik für Hypertonie der staatlichen medizinischen Fakultät in São José do Rio Preto (FAMERP) mit dem Ziel durchgeführt werden, die Darmmikrobiota von normotensiven, hypertensiv kontrollierten und resistenten hypertensiven Patienten zu bewerten. Bei der zweiten Studie handelt es sich um eine randomisierte, verblindete, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie, bei der Präbiotika bei Patienten mit resistentem Bluthochdruck während zwei Zeiträumen von 4 Wochen mit einem Wash-out-Intervall von 4 Wochen verwendet werden.

Eigenschaften der Teilnehmer

Patienten, die überwacht werden, werden in der Klinik für Hypertonie untersucht. Die Studie besteht aus 3 Gruppen von Teilnehmern:

1. 40 normotensive Patienten mit systolischem Blutdruck (SBP) < 140 mmHg und diastolischem Blutdruck (DBP) < 90 mmHg in der Praxis, ohne Verwendung von Antihypertensiva und bewertet durch ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM), um Normotonie zu bestätigen (BP < 130/80). mmHg) und den Ausschluss einer möglichen maskierten Hypertonie.
2. 40 Patienten mit kontrolliertem Bluthochdruck, die bis zu drei blutdrucksenkende Medikamente mit SBP < 130 mmHg und DBP < 80 mmHg einnahmen, wurden durch ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) bewertet.
3. 40 resistente Patienten mit Bluthochdruck, definiert durch einen unkontrollierten Blutdruck in der Arztpraxis (≥ 140/90 mmHg), trotz der Verwendung von drei oder mehr Antihypertonika in angemessener Dosierung, einschließlich vorzugsweise eines Diuretikums, oder der Verwendung von vier oder mehr Arzneimitteln mit Blutdruckkontrolle . Die Patienten werden auch vom ABPM bewertet, die einen SBP ≥ 130 mmHg und einen DBP ≥ 80 mmHg aufweisen sollten, um als resistenter Bluthochdruck zu gelten, andernfalls werden sie als kontrollierter Bluthochdruck eingestuft. Resistente Hypertonie wird nach dem Ausschluss von Ursachen für Pseudoresistenz definiert, d. h. ungenaue Blutdruckmessung, Weißkitteleffekt, nicht therapeutische Adhärenz, die Verwendung von Arzneimitteln, die den Blutdruck erhöhen können, und sekundäre Ursachen für arterielle Hypertonie.