Evaluatie van manipulatie van de darmmicrobiota om resistente hypertensie te behandelen (VALORIS)

Het maagdarmkanaal begint kort na de geboorte met kolonisatie. Tijdens de eerste twee levensjaren is de microbiota onstabiel en minder divers dan op volwassen leeftijd, wanneer de complexiteit en diversiteit ervan worden gewijzigd. Er zijn meer dan 100 biljoen micro-organismen gehost in de darm, meestal als phylae, Bacteroidetes en Firmicutes. Deze micro-organismen helpen bij verschillende functies en hun evenwicht is van groot belang om ziekten en stofwisselingsstoornissen onder controle te houden. Het gebrek aan homeostase van de darmmicrobiota resulteert in darmdysbiose, bekend door de onbalans van de Firmicutes- en Bacteroidetes-concentratie, maar ook door de aanwezigheid van andere phylae. Hypertensie (HT) wordt gekenmerkt door bloeddruk (BP) ≥ 140/90 mmHg HT kan zich manifesteren met chronische of acute verhoging van BP. Onder de situaties van chronische bloeddrukverhoging is er resistente hypertensie (RH), gedefinieerd door BP ≥ 140/90 mmHg, zelfs met het gebruik van drie of meer antihypertensiva in geschikte doses, bij voorkeur inclusief een diureticum. Bepaalde microbiële darmstammen kunnen een pathogene of beschermende rol spelen bij de ontwikkeling van hypertensie. Veranderingen in de darmmicrobiota werden waargenomen bij hypertensie met een significante afname van de microbiële rijkdom, diversiteit en uniformiteit, naast een verhoogde Firmicutes/Bacteroidetes-ratio, kenmerkend voor intestinale dysbiose. Deze veranderingen gingen gepaard met een afname van acetaat- en butyraatproducerende bacteriën.

Een van de mechanismen waardoor de darmmicrobiota de controle over de bloeddruk kan verstoren, houdt dus verband met de productie van metabolieten die worden geproduceerd door fermentatie van vezels zoals resistent zetmeel, bekend als vetzuren met een korte keten (SCFA's). Deze metabolieten hebben vaatverwijdende eigenschappen (acetaat, butyraat en propionaat), die de vasculaire tonus kunnen beïnvloeden. Acetaat en het propionaat zijn in staat om de bloeddrukniveaus in diermodellen te verlagen, en onafhankelijke modellen van hypertensie (SHR-ratten en Ang II) hebben minder SCFA's die bacteriën produceren dan de normotensieve controles. Het SCFA-butyraat, een bacterieel metabolisch product, wordt geproduceerd uit voedingsvezels door bacteriën die in het lumen worden aangetroffen en heeft meerdere gunstige eigenschappen voor de gastheer. Studies in diermodellen tonen aan dat een dieet met veel vezels en acetaatsuppletie de darmdysbiose corrigeert, de overvloed aan acetaat/butyraatproducerende bacteriën verhoogt en in verband wordt gebracht met een lagere bloeddruk in diermodellen met hypertensie.

De spontaan hypertensieve ratten die vatbaar zijn voor een beroerte (beroerte-gevoelige SHR) vertonen darmdysbiose en fecale microbiota-transplantatie van deze ratten naar normotensieve Wistar-Kyoto-ratten verhoogt de bloeddruk bij normotensieve ratten. Aan de andere kant is het nauwe verband tussen ontsteking en chronische hypertensie welbekend. De controle van ontsteking door het sympathische zenuwstelsel speelt een centrale rol bij hypertensie. Daarom krijgt de darm een ​​aanzienlijke sympathische innervatie, is het dichtbevolkt met een divers microbieel ecosysteem en bevat het immuuncellen die een grote impact hebben op de algehele inflammatoire homeostase. Deze invloed kan worden aangetoond bij kiemvrije muizen die zijn onderworpen aan het model van hypertensie met infusie van Ang II. Ze vertoonden minder ontstekingssymptomen (minder adhesie van vasculaire leukocyten, kleinere infiltratie van neutrofielen en monocyten in de arteriële wand), evenals minder endotheliale disfunctie en verhoogde verzwakking van de bloeddruk als reactie op Ang II in vergelijking met conventioneel grootgebrachte muizen, wat wijst op systemische bescherming van inflammatoire cardiovasculaire stress. De darmmicrobiota speelt dus een sleutelrol in het immuunsysteem en kan ook de ontstekingsreactie beïnvloeden door de endotheliale functie en bijgevolg de bloeddruk te veranderen. Hypertensie veroorzaakt een vasculair endotheelletsel, wat een ontstekingsreactie veroorzaakt die gepaard gaat met een toename van C-reactief proteïne, wat de PAI-1 kan induceren.

Het gebruik van prebiotica om hypertensie te behandelen Epidemiologische studies suggereren dat voedingscomponenten, zoals vezels, de ontwikkeling van HT kunnen verminderen. Een vezelrijk dieet verhoogt de populaties van de darmmicrobiota die SCFA's genereren, zoals acetaat en butyraat. Onlangs hebben Marques et al. hebben aangetoond dat een vezelrijk dieet of suppletie met het korte-keten vetzuuracetaat de darmmicrobiota moduleerde en BP-verhoging en de ontwikkeling van cardio-renale complicaties bij ratten met DOCA-zouthypertensie voorkwam. De auteurs valideerden deze bevindingen in een hypertensief model geïnduceerd door angiotensine II-infusie (Ang II), en toonden aan dat andere SCFA, butyraat, ook de bloeddruk verlaagde en gepaard ging met lagere niveaus van inflammatoire cytokines in de dikke darm (gegevens niet gepubliceerd). Personen met hypertensie vertonen ook een abnormale darmmicrobiota en een lagere productie van acetaat en butyraat. Prebiotica-gemodificeerde diëten op basis van maïszetmeel met een hoog amylosegehalte, die grote hoeveelheden SCFA's (acetaat en butyraat) afgeven in de darm en in perifere weefsels, hebben het vermogen om met succes de aanleg voor het ontwikkelen van diabetes type 1 bij muizen te verminderen en diabetes type II te verbeteren mellitus controle bij de mens. Voedingssupplementen, die hoge acetaat- en butyraatgehaltes produceren, hebben het vermogen om positief in te grijpen in de darmmicrobiota en bij chronische stofwisselingsziekten zoals HT en diabetes, en kunnen worden gebruikt als een nieuwe strategie om de bloeddruk te verlagen. Daarom hebben we verder onderzoek nodig om het gedrag van de microbiota bij gecontroleerde hypertensieve en resistente hypertensieve individuen te beoordelen en aan te tonen dat het moduleren van de darmmicrobiota gezondheidsvoordelen kan opleveren.

MOTIVERING Met de hoge prevalentie van hypertensie in de geglobaliseerde wereld en de toename van de consumptie van geïndustrialiseerde voedingsmiddelen, fastfood, ultrabewerkte voedingsmiddelen en lichamelijke inactiviteit, is er een sterke trend naar de exponentiële groei van cardiovasculaire complicaties. Meer dan 60 jaar geleden stelde dr. Irvine Page de Mozaïektheorie van hypertensie voor, die stelt dat meerdere factoren interdigiteren bij het verhogen van de bloeddruk. Dit bevorderde de vestiging van cellulaire, moleculaire en fysiologische mechanismen die veranderden in HT. Het blijft echter een uitdaging hoe deze verschillende factoren integreren om de beheersing van de bloeddruk te verminderen. Bovendien blijft het een raadsel waarom sommige factoren bloeddrukverlagend werken bij de ene persoon en niet bij een ander, en waar de bloeddrukverlagende signalen vandaan komen. In dit gezichtspunt kan de darmmicrobiota een ontbrekende schakel zijn en een potentieel verenigend concept bieden, dat een prominente plaats inneemt in de mozaïektheorie. Het nieuwste bewijs toont de betrokkenheid van de darmmicrobiota bij de beheersing van bloeddruk en de interferentie ervan met HT in dier- en mensmodellen. Het aanpakken van kennislacunes om te bepalen of de darmmicrobiota gerelateerd is aan HT en of de verandering van de microbiota zou kunnen helpen bij de behandeling van HT, vormt dus een kans om nieuw bewijs te ontwikkelen om vooruitgang te boeken op dit gebied, voornamelijk in gevallen van resistente hypertensie. Het zou belangrijk zijn om handtekeningen van metabolieten en de microbiota vast te stellen die kunnen worden gebruikt om de ontwikkeling van HT of biomarkers voor resistente hypertensie te voorspellen. Ondanks grote vooruitgang in medicamenteuze therapie, blijft HT de belangrijkste beïnvloedbare risicofactor voor de ontwikkeling van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, vanwege een gebrek aan BP-controle bij resistente hypertensie, wat overeenkomt met ongeveer 10 tot 20% van hypertensieve personen, wordt deze groep blootgesteld tot een hoger cardiovasculair risico. Deze studie zal dus beoordelen of de darmmicrobiota geassocieerd is met BP-niveaus van resistente hypertensieve individuen in vergelijking met hypertensieve gecontroleerde personen en of de microbiota-verandering met prebiotica de BP-controle kan helpen en bijgevolg de prevalentie van HVZ bij hypertensieve patiënten kan verminderen. Bovendien vergelijkt deze studie de microbiota van twee verschillende wereldregio's, Brazilië en Australië, in relatie tot BP. Onze hypothese is dat de darmmicrobiota en zijn metabolieten acetaat en butyraat een rol spelen bij de preventie van hypertensie en dat medische diëten ("Nutrigenomics") kunnen worden gebruikt om de bloeddruk te verlagen. In eerste instantie zal de studie de microbiota van 3 verschillende groepen evalueren: normotensieve, hypertensieve gecontroleerde en resistente hypertensieve individuen. In een tweede fase van dit project stellen we voor om een ​​gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde cross-over studie op te zetten met behulp van een prebioticum (dieetaangepast supplement). Het gebruik van Prebiotic is gerechtvaardigd omdat het een goedkope, veilige en eenvoudige therapie is, die een nieuwe therapeutische benadering vormt die de bloeddrukcontrole kan verbeteren bij resistente hypertensieve patiënten die de bloeddruk niet onder controle kunnen krijgen met traditionele medicijnen.

DOELSTELLINGEN Algemene doelstelling Het doel van deze studie is om de darmmicrobiota van resistente hypertensieve patiënten te evalueren, in vergelijking met normotensieve en hypertensieve patiënten, en ook om de darmmicrobiota-respons op medische interventie (prebiotica) te evalueren bij resistente hypertensieve patiënten.

Specifieke doelen

• Om te analyseren welke bacteriën de resistente hypertensieve darm koloniseren, door ze te vergelijken met de microbiota-bacteriën van normotensieve en hypertensieve gecontroleerde patiënten;
• Om de bestudeerde voedingsstatus van de patiënten te beoordelen en deze te correleren met hun microbiota;
• Metabool-biochemisch profiel (inclusief inflammatoire markers) en perifere en centrale hemodynamische parameters van de patiënten die zullen worden bestudeerd, correleren met de resultaten van hun microbiota-evaluatie;
• Om de interventie uit te voeren met de Prebiotica-formule en de darmmicrobiota opnieuw te beoordelen na de behandeling van de hypertensieve gecontroleerde en de resistente hypertensieve groep.
• Om de microbiota van normotensieve, hypertensieve gecontroleerde en resistente hypertensieve van de Braziliaanse bevolking bestudeerd met Australiërs te vergelijken.

MATERIALEN EN METHODEN Het onderzoek zal in twee fasen worden verdeeld. De eerste fase zal een beschrijvend, observationeel dwarsdoorsnedeonderzoek zijn. De verzameling van materiaal zal worden uitgevoerd in de hypertensiekliniek van de medische staatsschool in São José do Rio Preto (FAMERP), met als doel de darmmicrobiota van normotensieve, hypertensief gecontroleerde en resistente hypertensieve patiënten te evalueren. De tweede studie zal een gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde cross-over studie zijn, waarbij prebiotica worden gebruikt bij resistente hypertensieve patiënten gedurende twee periodes van 4 weken met een wash-out interval van 4 weken.

Kenmerken van de deelnemers

Patiënten die worden gecontroleerd, worden beoordeeld in de Hypertensiekliniek. Het onderzoek zal bestaan ​​uit 3 groepen deelnemers:

1. 40 normotensieve patiënten met systolische bloeddruk (SBP) < 140 mmHg en diastolische bloeddruk (DBP) < 90 mmHg op kantoor, zonder het gebruik van antihypertensiva en geëvalueerd door middel van ambulante bloeddrukmeting (ABPM) om normotensie te bevestigen (BP < 130/80 mmHg) en de uitsluiting van mogelijke gemaskeerde hypertensie.
2. 40 gecontroleerde hypertensieve patiënten die maximaal drie antihypertensiva gebruikten met SBP < 130 mmHg en DBP < 80 mmHg geëvalueerd door middel van ambulante bloeddrukmeting (ABPM).
3. 40 resistente hypertensieve patiënten gedefinieerd door een ongecontroleerde bloeddruk in de spreekkamer (≥ 140/90 mmHg), ondanks het gebruik van drie of meer antihypertensiva in geschikte doses, waaronder bij voorkeur een diureticum, of het gebruik van vier of meer geneesmiddelen met bloeddrukcontrole . Patiënten zullen ook worden beoordeeld door de ABPM, die aanwezig moet zijn bij SBP ≥130 mmHg en DBP ≥ 80 mmHg om als resistente hypertensie te worden beschouwd, anders worden ze geclassificeerd als gecontroleerde hypertensie. Resistente hypertensie wordt gedefinieerd na uitsluiting van oorzaken van pseudoresistentie, d.w.z. onnauwkeurige bloeddrukmeting, wittejasseneffect, niet-therapeutische therapietrouw, het gebruik van geneesmiddelen die de bloeddruk kunnen verhogen en secundaire oorzaken van arteriële hypertensie.