HPV-rokote PRGN-2009 yksinään tai yhdessä anti-PDL1/TGF-beta-trapin (M7824) kanssa potilailla, joilla on HPV:hen liittyviä syöpiä

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Koehenkilöt, joilla on sytologisesti tai histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt potilas, jotka eivät sovellu mahdollisesti parantaviin paikallisiin hoitoihin tai metastaattisiin HPV:hen liittyviin pahanlaatuisiin kasvaimiin (vain vaihe I):

  • Kohdunkaulan syövät;
  • p16+ Suunnielun syövät;
  • peräaukon syövät;
  • Emättimen, emättimen, peniksen ja levyepiteelisolujen peräsuolen syövät;
  • Muut paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet (esim. keuhkot, ruokatorvi), jotka tunnetaan HPV+:na.
• Potilaat, joilla on sytologisesti tai histologisesti varmistettu äskettäin diagnosoitu vaiheen II tai III p16-positiivinen suunielun levyepiteelisyöpä, jota on suunniteltu lopulliseen hoitoon, tai äskettäin diagnosoitu vaiheen II tai III tai IVA- tai IVB HPV-positiivinen sinonasaalinen levyepiteelisyöpä (HPV-SNSCC), joka on kelvollinen primaarileikkaukseen (Vain vaihe II).
• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan (vain vaihe 1).
• Vain vaihe I: Osallistujien on täytynyt saada yksi aikaisempi systeeminen kemoterapiasarja uusiutuvissa/metastaattisissa olosuhteissa sekä tarkistuspisteen salpaushoito FDA:n hyväksymillä kasvaimilla (pään ja kaulan okasolusyöpä ja PDL1+ kohdunkaulan syöpä). Poikkeuksia tähän ovat osallistujat, jotka eivät ole oikeutettuja normaaliin hoitoon.
• Miehet tai naiset; Ikä >=18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​= < 2

• Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1 x 109/l;
  • Hemoglobiini >= 9 g/dl;
  • Verihiutaleet >= 75 000/mikrolitra.

• Riittävä munuaisten ja maksan toiminta seulonnassa seuraavasti:

  • Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 X laitoksen ULN:n (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta);
  • Bilirubiini = < 1,5 x ULN TAI henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN;
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, niin arvojen on oltava = < 3 x ULN.
• Immuunihoitojen (PRGN-2009-rokote ja M7824) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytetyt M7824 ja PRGN-2009 ovat mahdollisesti teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa ja siitä eteenpäin. 2 kuukautta viimeisen M7824-tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Osallistujat, jotka ovat serologisesti positiivisia HIV:lle, Hep B:lle, Hep C:lle, ovat kelvollisia niin kauan kuin viruskuormia ei voida havaita kvantitatiivisella PCR:llä. HIV-positiivisilla osallistujilla on oltava CD4-määrä >= 200 solua kuutiomillimetriä kohden ilmoittautumisen yhteydessä, heillä on oltava stabiili antiretroviraalinen hoito vähintään 4 viikon ajan, eikä heillä ole raportoitu opportunistisia infektioita tai Castlemanin tautia 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.

POISTAMISKRITEERIT:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa tutkimuslääkettä, elävää rokotetta, kemoterapiaa, immunoterapiaa tai mitä tahansa aikaisempaa sädehoitoa (paitsi palliatiivista luuhun kohdistettua hoitoa) viimeisten 28 päivän aikana ennen ensimmäistä lääkkeen antoa, paitsi jos tutkija on arvioinut, että kaikki jäljellä olevat hoitoon liittyvät myrkyllisyydet ovat hävinneet tai ovat minimaalisia ja kokevat osallistujan muuten sopivaksi ilmoittautumiseen. Osallistujat voivat jatkaa adjuvanttia hormonaalista hoitoa lopullisesti hoidetun syövän yhteydessä (esim. rinta).
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa (minimiinvasiiviset toimenpiteet, kuten diagnostiset biopsiat, ovat sallittuja).
• Tunnettu aktiivinen metastaasi aivoissa tai keskushermostossa (alle kuukauden kuluttua lopullisesta sädehoidosta tai leikkauksesta), kouristuksia vaativat kohtaukset (< 3 kuukautta) tai kliinisesti merkittävä aivoverenkiertohäiriö (< 3 kuukautta). Osallistuakseen kelpoisuusvaatimuksiin osallistujilla on oltava toistuva keskushermostokuvaus vähintään kuukauden kuluttua lopullisesta hoidosta, jossa keskushermostosairaus on vakaa. Osallistujat, joilla on näyttöä kasvaimensisäisestä tai peritumoraalisesta verenvuodosta lähtötilanteen kuvantamisessa, suljetaan myös pois, ellei verenvuoto ole luokkaa < 1 ja sen on osoitettu olevan stabiili kahdessa peräkkäisessä kuvantamisessa.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska M7824- ja PRGN-2009-rokotteita ei ole testattu raskaana olevilla naisilla ja sillä on mahdollisuus teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä immunoterapioilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tämän protokollan mukaisesti.

• Vain vaihe I, käsivarsi 1B: Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä lukuun ottamatta:

  • Tyypin I diabetes, ihottuma, vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus tai muut lievät autoimmuunisairaudet, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa;
  • Steroidien antaminen muihin sairauksiin reitillä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää;
  • Potilaat, jotka saavat systeemistä laskimonsisäistä tai oraalista kortikosteroidihoitoa, lukuun ottamatta

fysiologiset annokset kortikosteroideja (=< vastaa prednisonia 10 mg/vrk) tai muita immunosuppressoreita, kuten atsatiopriinia tai syklosporiini A:ta, suljetaan pois mahdollisen immuunivasteen heikkenemisen perusteella. Näille potilaille nämä poissuljetut hoidot on lopetettava vähintään 1 viikko ennen ilmoittautumista äskettäiseen lyhytaikaiseen käyttöön (=< 14 päivää) tai keskeytettävä vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä pitkäaikaista käyttöä varten (> 14 päivää). Lisäksi kortikosteroidien käyttö esilääkityksenä varjoainetutkimuksissa on sallittua ennen ilmoittautumista ja tutkimuksen aikana.

• Vain vaihe I: Potilaat, joilla on ollut vakava krooninen tai akuutti sairaus, kuten sydän- tai keuhkosairaus, maksasairaus, verenvuotodiateesi tai äskettäin (kolmen kuukauden sisällä) kliinisesti merkittäviä verenvuototapahtumia, tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % ( EF > 50 %:n vahvistusta ei vaadita kelpoisuuden saavuttamiseksi, anamneesissa sydänlihastulehdus tai äskettäinen sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä) tai muu sairaus, jonka tutkija pitää suurena riskinä M7824-lääkehoidolle.
• Vain vaihe I: Koehenkilöt, jotka kieltäytyvät hyväksymästä verituotteita lääketieteellisesti aiheellisesti.
• Aiemmin todettu toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä ilmoittautumisesta lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, muu paikallinen pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu riittävästi tai pahanlaatuinen syöpä, joka ei vaadi aktiivista systeemistä hoitoa (esim. riski CLL). Protokollan vaiheen I osaan ilmoittautuneille osallistujille sallitaan toinen HPV:n aiheuttama maligniteetti.
• Vain vaihe I, haara 1B: Allergia-/immunologiaryhmä arvioi potilaat, joilla on tunnettu vakava yliherkkyysreaktio monoklonaalisille vasta-aineille tai niiden apuaineille (luokka >/= 3 NCI-CTCAE v5).
• Aikaisempi allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
• Osallistujat, jotka saattavat saada M7824:ää: aiemmat hengenvaaralliset sivuvaikutukset, jotka ovat seurausta aikaisemmasta tarkistuspisteestä johtuvasta hoidosta.
• Osallistujat, joiden pulssioksimetria < 92 % huoneilmasta seulonnassa.
• Osallistujat eivät pysty antamaan tietoista suostumusta.
• Osallistujat, joiden osallistuminen tutkimukseen johtaisi PI:n arvion mukaan yli 70 päivän ajan diagnoosista parantavan hoidon aloittamiseen (vain haara 2A).