HPV-vaksine PRGN-2009 alene eller i kombinasjon med anti-PDL1/TGF-betafelle (M7824) hos pasienter med HPV-assosiert kreft

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Personer med cytologisk eller histologisk bekreftet lokalt avansert som ikke er mottagelig for potensielt kurative lokale terapier eller metastatiske HPV-assosierte maligniteter (kun fase I):

  • Livmorhalskreft;
  • p16+ Orofaryngeal kreft;
  • Analkreft;
  • Vulva-, vaginal-, penis- og plateepitelkreft i endetarmen;
  • Andre lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster (f.eks. lunge, spiserør) som er kjent HPV+.
• Personer med cytologisk eller histologisk bekreftet nylig diagnostisert stadium II eller III p16-positivt orofaryngealt plateepitelkarsinom planlagt for definitiv behandling eller med nylig diagnostisert stadium II eller III eller IVA eller IVB HPV-positivt sinonasal plateepitelkarsinom (HPV-SNSCC) kvalifisert for primær kirurgi (Kun fase II).
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1 (kun fase 1).
• Kun fase I: Deltakerne må ha mottatt én tidligere linje med systemisk kjemoterapi i tilbakevendende/metastatisk setting samt sjekkpunktblokkadebehandling i svulster med FDA-godkjenning (plateepitelkreft i hode og nakke og PDL1+ livmorhalskreft). Unntak fra dette inkluderer deltakere som ikke er kvalifisert til å motta standardterapi.
• menn eller kvinner; Alder >=18 år.
• ECOG-ytelsesstatus =< 2

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening, som følger:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplater >= 75.000/mikroliter.

• Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon ved screening, som følger:

  • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl);
  • Bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, totalt bilirubin =< 3,0 x ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, må verdiene være =< 3 x ULN).
• Effekten av immunterapiene (PRGN-2009-vaksine og M7824) på ​​det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi M7824 og PRGN-2009 brukt i denne studien muligens er teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og oppover til 2 måneder etter siste dose av M7824 studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltakere som er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C er kvalifisert så lenge virusbelastningen ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltakere må ha CD4-tall >= 200 celler per kubikkmillimeter ved påmelding, være på stabil antiretroviral terapi i minst 4 uker og ikke ha rapportert opportunistiske infeksjoner eller Castlemans sykdom innen 12 måneder før påmelding.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere med tidligere undersøkelseslegemiddel, levende vaksine, kjemoterapi, immunterapi eller annen tidligere strålebehandling (bortsett fra palliativ beinrettet terapi) i løpet av de siste 28 dagene før den første administrasjonen av medikamentet, bortsett fra hvis etterforskeren har vurdert at alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter har forsvunnet eller er minimale og føler at deltakeren ellers er egnet for påmelding. Deltakerne kan fortsette adjuvant hormonbehandling i sammenheng med en endelig behandlet kreft (f. bryst).
• Større operasjon innen 28 dager før første legemiddeladministrering (minimalt invasive prosedyrer som diagnostiske biopsier er tillatt).
• Kjent aktiv hjerne- eller sentralnervesystemmetastaser (mindre enn en måned før endelig strålebehandling eller kirurgi), anfall som krever antikonvulsiv behandling (<3 måneder) eller klinisk signifikant cerebrovaskulær ulykke (<3 måneder). For å være kvalifisert må deltakerne ha gjentatt CNS-avbildning minst en måned etter endelig behandling som viser stabil CNS-sykdom. Deltakere med tegn på intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline avbildning er også ekskludert med mindre blødningen er grad =< 1 og har vist seg å være stabil på to påfølgende bildeskanninger.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M7824- og PRGN-2009-vaksine ikke er testet på gravide og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse immunterapiene, bør amming avbrytes hvis moren behandles etter denne protokollen.

• Bare for fase I, arm 1B: Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel med unntak av:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller andre milde autoimmune lidelser som ikke krever immunsuppressiv behandling;
  • Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel;
  • Personer på systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med unntak av

Fysiologiske doser av kortikosteroider (=< tilsvarende prednison 10 mg/dag) eller andre immunsuppressorer som azatioprin eller ciklosporin A er utelukket på grunnlag av potensiell immunsuppresjon. For disse forsøkspersonene må disse ekskluderte behandlingene seponeres minst 1 uke før påmelding for nylig bruk av kort kur (=< 14 dager) eller seponeres minst 4 uker før påmelding for langtidsbruk (> 14 dager). I tillegg er bruk av kortikosteroider som premedisinering for kontrastforsterkede studier tillatt før påmelding og ved studie.

• Kun for fase I: Personer med en historie med alvorlige kroniske eller akutte sykdommer, som hjerte- eller lungesykdom, leversykdom, blødende diatese eller nylig (innen 3 måneder) klinisk signifikante blødningshendelser, kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 % ( bekreftelse av EF > 50 % er ikke nødvendig for kvalifisering), historie med myokarditt, eller nylig hjerteinfarkt (innen 6 måneder), eller annen sykdom som etterforskeren anser som høy risiko for M7824 medikamentell behandling.
• Bare for fase I: Personer som nekter å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert.
• Anamnese med andre malignitet innen 3 år etter påmelding med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalisert hudkreft, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft, annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet eller malignitet som ikke krever aktiv systemisk behandling (f.eks. lav risiko CLL). For deltakere som er registrert på fase I-delen av protokollen, er en ny HPV-drevet malignitet tillatt.
• Kun for fase I, arm 1B: Personer med en kjent alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor monoklonale antistoffer eller dets hjelpestoffer (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) vil bli evaluert av allergi-/immunologiteamet før innmelding.
• Tidligere allogen vev/fast organtransplantasjon.
• For deltakere som kan motta M7824: tidligere livstruende bivirkninger som følge av tidligere sjekkpunkthemmerbehandling.
• Deltakere med pulsoksymetri < 92 % på romluft ved screening.
• Deltakere som ikke kan gi informert samtykke.
• Deltakere hvis inkludering i forsøket etter PIs vurdering ville føre til en tid fra diagnose til oppstart av kurativ behandling på >70 dager (kun arm 2A).