Vakcína proti HPV PRGN-2009 samostatně nebo v kombinaci s pastí anti-PDL1/TGF-Beta (M7824) u subjektů s rakovinou souvisejícími s HPV

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Subjekty s cytologicky nebo histologicky potvrzenými lokálně pokročilými, kteří nejsou přístupní potenciálně kurativním lokálním terapiím nebo metastatickými malignitami spojenými s HPV (pouze fáze I):

  • rakoviny děložního čípku;
  • p16+ orofaryngeální rakoviny;
  • Anální rakoviny;
  • rakoviny vulvy, vaginy, penisu a spinocelulárního karcinomu rekta;
  • Jiné lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory (např. plic, jícnu), které jsou známé HPV+.
• Subjekty s cytologicky nebo histologicky potvrzeným nově diagnostikovaným p16-pozitivním orofaryngeálním spinocelulárním karcinomem stadia II nebo III plánovaným k definitivní léčbě nebo s nově diagnostikovaným sinonazálním spinocelulárním karcinomem stadia II nebo III nebo IVA nebo IVB HPV pozitivním (HPV-SNSCC) způsobilými k primární operaci (pouze fáze II).
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (pouze fáze 1).
• Pouze fáze I: Účastníci musí absolvovat jednu předchozí linii systémové chemoterapie v rekurentním/metastatickém nastavení a také terapii blokádou kontrolních bodů u nádorů se schválením FDA (skvamózní rakovina hlavy a krku a rakovina děložního čípku PDL1+). Výjimkou jsou účastníci, kteří nemají nárok na standardní terapii.
• Muži nebo ženy; Věk >=18 let.
• Stav výkonu ECOG =< 2

• Přiměřená hematologická funkce při screeningu, a to následovně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 x 109/l;
  • Hemoglobin >= 9 g/dl;
  • Krevní destičky >= 75 000/mikrolitr.

• Přiměřená funkce ledvin a jater při screeningu, a to následovně:

  • Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu >= 40 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl);
  • Bilirubin = < 1,5 x ULN NEBO u subjektů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin = < 3,0 x ULN;
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, pak hodnoty musí být =< 3 x ULN).
• Účinky imunoterapie (vakcína PRGN-2009 a M7824) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože M7824 a PRGN-2009 použité v této studii jsou pravděpodobně teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a později. do 2 měsíců po poslední dávce studijní léčby M7824. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastníci sérologicky pozitivní na HIV, Hep B, Hep C jsou způsobilí, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR. HIV pozitivní účastníci musí mít při zápisu počet CD4 >= 200 buněk na krychlový milimetr, být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů a během 12 měsíců před zařazením se u nich nevyskytují žádné oportunní infekce nebo Castlemanova choroba.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci s předchozím hodnoceným lékem, živou vakcínou, chemoterapií, imunoterapií nebo jakoukoli předchozí radioterapií (kromě paliativní terapie zaměřené na kosti) během posledních 28 dnů před prvním podáním léku, kromě případů, kdy zkoušející vyhodnotil, že všechny zbytkové toxicity související s léčbou vymizely nebo jsou minimální a mají pocit, že účastník je jinak vhodný pro zápis. Účastníci mohou pokračovat v adjuvantní hormonální léčbě v podmínkách definitivně léčeného karcinomu (např. prsa).
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před prvním podáním léku (minimálně invazivní postupy, jako jsou diagnostické biopsie, jsou povoleny).
• Známé aktivní metastázy do mozku nebo centrálního nervového systému (méně než měsíc od definitivní radioterapie nebo operace), záchvaty vyžadující antikonvulzivní léčbu (<3 měsíce) nebo klinicky významná cerebrovaskulární příhoda (<3 měsíce). Aby byli účastníci způsobilí, musí mít opakované zobrazení CNS alespoň měsíc po definitivní léčbě prokazující stabilní onemocnění CNS. Účastníci s průkazem intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na základním zobrazení jsou také vyloučeni, pokud krvácení není stupně = < 1 a nebylo prokázáno, že je stabilní na dvou po sobě jdoucích zobrazovacích skenech.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vakcína M7824 a PRGN-2009 nebyla testována u těhotných žen a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito imunoterapiemi, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.

• Pouze pro fázi I, rameno 1B: Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky, s výjimkou:

  • Diabetes typu I, ekzém, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nebo jiné mírné autoimunitní poruchy nevyžadující imunosupresivní léčbu;
  • Je přijatelné podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační);
  • Subjekty na systémové intravenózní nebo perorální léčbě kortikosteroidy s výjimkou

fyziologické dávky kortikosteroidů (=< ekvivalent prednisonu 10 mg/den) nebo jiných imunosupresiv, jako je azathioprin nebo cyklosporin A, jsou vyloučeny na základě potenciální imunosuprese. U těchto subjektů musí být tato vyloučená léčba přerušena alespoň 1 týden před zařazením pro nedávné krátkodobé užívání (=< 14 dní) nebo přerušena alespoň 4 týdny před zařazením do dlouhodobého užívání (> 14 dní). Kromě toho je před zařazením do studie a ve studii povoleno použití kortikosteroidů jako premedikace ve studiích se zvýšeným kontrastem.

• Pouze pro fázi I: Subjekty s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné (během 3 měsíců) klinicky významné krvácivé příhody, známá ejekční frakce levé komory <50 % ( potvrzení EF > 50 % není vyžadováno pro způsobilost), anamnéza myokarditidy nebo nedávného infarktu myokardu (během 6 měsíců) nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu lékem M7824.
• Pouze pro fázi I: Subjekty odmítající přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
• Anamnéza druhé malignity do 3 let od zařazení do studie s výjimkou následujících: adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, povrchová rakovina močového měchýře, jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena, nebo malignita, která nevyžaduje aktivní systémovou léčbu (např. riziko CLL). Pro účastníky zapsané do fáze I části protokolu je povolena druhá malignita vyvolaná HPV.
• Pouze pro fázi I, rameno 1B: Subjekty se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na monoklonální protilátky nebo jejich pomocné látky (stupeň >/= 3 NCI-CTCAE v5) budou před zařazením hodnoceny alergologickým/imunologickým týmem.
• Před alogenní transplantací tkáně/pevného orgánu.
• Pro účastníky, kteří mohou dostat M7824: předchozí život ohrožující vedlejší účinky vyplývající z předchozí léčby inhibitorem kontrolního bodu.
• Účastníci s pulzní oxymetrií < 92 % na vzduchu v místnosti při screeningu.
• Účastníci nemohou poskytnout informovaný souhlas.
• Účastníci, jejichž zahrnutí do studie by podle úsudku PI vedlo k době od diagnózy do zahájení kurativní léčby > 70 dnů (pouze skupina 2A).