Vaccino HPV PRGN-2009 da solo o in combinazione con trappola anti-PDL1/TGF-beta (M7824) in soggetti con tumori associati all'HPV

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Soggetti con tumore localmente avanzato confermato citologicamente o istologicamente non suscettibile di terapie locali potenzialmente curative o neoplasie metastatiche associate all'HPV (solo fase I):

  • Tumori cervicali;
  • p16+ Tumori orofaringei;
  • Tumori anali;
  • Tumori vulvari, vaginali, del pene e del retto a cellule squamose;
  • Altri tumori solidi localmente avanzati o metastatici (ad es. polmone, esofago) noti per HPV+.
• Soggetti con carcinoma a cellule squamose orofaringeo p16-positivo di nuova diagnosi, confermato citologicamente o istologicamente, programmato per la terapia definitiva o con carcinoma squamo-sinusale positivo per HPV (HPV-SNSCC) di stadio II o III o IVA o IVB di nuova diagnosi eleggibili per intervento chirurgico primario (solo fase II).
• I soggetti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1 (solo Fase 1).
• Solo fase I: i partecipanti devono aver ricevuto una linea precedente di chemioterapia sistemica nell'impostazione ricorrente / metastatica, nonché terapia di blocco del checkpoint nei tumori con approvazione della FDA (carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e carcinoma cervicale PDL1 +). Le eccezioni a questo includono i partecipanti non idonei a ricevere la terapia standard.
• Uomini o donne; Età >=18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG =< 2

• Adeguata funzionalità ematologica allo screening, come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1 x 109/L;
  • Emoglobina >= 9 g/dL;
  • Piastrine >= 75.000/microlitro.

• Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, come segue:

  • Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 40 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl);
  • Bilirubina =< 1,5 x ULN OPPURE in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale =< 3,0 x ULN;
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, quindi i valori devono essere =< 3 x ULN).
• Gli effetti delle immunoterapie (vaccino PRGN-2009 e M7824) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché M7824 e PRGN-2009 utilizzati in questo studio sono probabilmente teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e oltre a 2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio con M7824. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti sierologicamente positivi per HIV, Hep B, Hep C sono idonei purché le cariche virali non siano rilevabili mediante PCR quantitativa. I partecipanti HIV positivi devono avere una conta dei CD4 >= 200 cellule per millimetro cubo al momento dell'arruolamento, essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane e non aver riportato infezioni opportunistiche o morbo di Castleman nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti con precedente farmaco sperimentale, vaccino vivo, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi precedente radioterapia (ad eccezione della terapia palliativa diretta alle ossa) negli ultimi 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco, tranne se lo sperimentatore ha valutato che tutte le tossicità residue correlate al trattamento si sono risolte o sono minimi e ritengono che il partecipante sia altrimenti idoneo all'iscrizione. I partecipanti possono continuare la terapia ormonale adiuvante nel contesto di un cancro definitivamente trattato (ad es. seno).
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco (sono consentite procedure minimamente invasive come le biopsie diagnostiche).
• Metastasi attive note del cervello o del sistema nervoso centrale (a meno di un mese dalla radioterapia o dalla chirurgia definitiva), convulsioni che richiedono un trattamento anticonvulsivante (<3 mesi) o incidente cerebrovascolare clinicamente significativo (<3 mesi). Per essere idonei, i partecipanti devono sottoporsi a ripetute immagini del sistema nervoso centrale almeno un mese dopo il trattamento definitivo che mostri una malattia del sistema nervoso centrale stabile. Sono esclusi anche i partecipanti con evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale all'imaging di base a meno che l'emorragia non sia di grado = <1 e si sia dimostrato stabile su due scansioni di imaging consecutive.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i vaccini M7824 e PRGN-2009 non sono stati testati nelle donne in gravidanza e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con queste immunoterapie, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo.

• Solo per la fase I, braccio 1B: malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante ad eccezione di:

  • Diabete di tipo I, eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o altre malattie autoimmuni lievi che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
  • La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile;
  • Soggetti in terapia sistemica con corticosteroidi per via endovenosa o orale ad eccezione di

dosi fisiologiche di corticosteroidi (=< l'equivalente di prednisone 10 mg/die) o altri immunosoppressori come azatioprina o ciclosporina A sono escluse sulla base della potenziale soppressione immunitaria. Per questi soggetti, questi trattamenti esclusi devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'arruolamento per l'uso recente a breve termine (=<14 giorni) o interrotti almeno 4 settimane prima dell'arruolamento per l'uso a lungo termine (> 14 giorni). Inoltre, l'uso di corticosteroidi come premedicazione per studi con mezzo di contrasto è consentito prima dell'arruolamento e durante lo studio.

• Solo per la fase I: soggetti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi), frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50% ( la conferma di EF> 50% non è richiesta per l'ammissibilità), storia di miocardite o infarto miocardico recente (entro 6 mesi) o altra malattia considerata dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico M7824.
• Solo per la Fase I: Soggetti che rifiutano di accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico.
• Storia di secondo tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale, altro tumore maligno localizzato adeguatamente trattato o tumore maligno che non richiede un trattamento sistemico attivo (ad es. LLC a rischio). Per i partecipanti iscritti alla parte di fase I del protocollo è consentita una seconda neoplasia causata dall'HPV.
• Solo per la fase I, braccio 1B: i soggetti con una nota reazione di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali o ai suoi eccipienti (grado >/= 3 NCI-CTCAE v5) saranno valutati dal team di allergologia/immunologia prima dell'arruolamento.
• Precedente trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Per i partecipanti che possono ricevere M7824: precedenti effetti collaterali potenzialmente letali derivanti da una precedente terapia con inibitori del checkpoint.
• Partecipanti con pulsossimetria <92% in aria ambiente allo screening.
• Partecipanti incapaci di fornire il consenso informato.
• Partecipanti la cui inclusione nello studio, a giudizio del PI, porterebbe a un tempo dalla diagnosi all'inizio del trattamento curativo di> 70 giorni (solo braccio 2A).