HPV-vaccine PRGN-2009 alene eller i kombination med anti-PDL1/TGF-betafælde (M7824) hos personer med HPV-associeret cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Forsøgspersoner med cytologisk eller histologisk bekræftet lokalt fremskreden, der ikke er modtagelige for potentielt helbredende lokale terapier eller metastatiske HPV-associerede maligniteter (kun fase I):

  • Livmoderhalskræft;
  • p16+ Oropharyngeal cancer;
  • Analkræft;
  • Vulva-, vaginal-, penis- og pladecelle-rektalcancer;
  • Andre lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer (f.eks. lunge, spiserør), der er kendt HPV+.
• Forsøgspersoner med cytologisk eller histologisk bekræftet nyligt diagnosticeret fase II eller III p16-positivt oropharynx planocellulært karcinom planlagt til endelig behandling eller med nyligt diagnosticeret stadium II eller III eller IVA eller IVB HPV-positivt sinonasal planotekarcinom (HPV-SNSCC) kvalificeret til primær kirurgi (Kun fase II).
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 (kun fase 1).
• Kun fase I: Deltagerne skal have modtaget én tidligere linje med systemisk kemoterapi i recidiverende/metastaserende omgivelser samt checkpoint-blokadebehandling i tumorer med FDA-godkendelse (hoved- og halspladecellekræft og PDL1+ livmoderhalskræft). Undtagelser fra dette omfatter deltagere, der ikke er berettiget til at modtage standardterapi.
• Mænd eller Kvinder; Alder >=18 år.
• ECOG-ydeevnestatus =< 2

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening, som følger:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplader >= 75.000/mikroliter.

• Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion ved screening som følger:

  • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl);
  • Bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER hos personer med Gilberts syndrom, en total bilirubin =< 3,0 x ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, medmindre der er levermetastaser, skal værdierne være =< 3 x ULN).
• Virkningerne af immunterapierne (PRGN-2009-vaccine og M7824) på ​​det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund og fordi M7824 og PRGN-2009 anvendt i dette forsøg muligvis er teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og opefter. til 2 måneder efter den sidste dosis af M7824-undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltagere, der er serologisk positive for HIV, Hep B, Hep C, er kvalificerede, så længe de virale belastninger ikke kan påvises ved kvantitativ PCR. HIV-positive deltagere skal have et CD4-tal >= 200 celler pr. kubikmillimeter ved tilmelding, være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger og ikke have rapporteret opportunistiske infektioner eller Castlemans sygdom inden for 12 måneder før tilmelding.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, levende vaccine, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere strålebehandling (undtagen palliativ knoglestyret behandling) inden for de sidste 28 dage før den første lægemiddeladministration, undtagen hvis investigator har vurderet, at alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter er forsvundet eller er minimale og føler, at deltageren ellers er egnet til tilmelding. Deltagerne kan fortsætte adjuverende hormonbehandling i forbindelse med en endeligt behandlet cancer (f. bryst).
• Større operation inden for 28 dage før den første lægemiddeladministration (minimalt invasive procedurer såsom diagnostiske biopsier er tilladt).
• Kendt aktiv hjerne- eller centralnervesystemmetastaser (mindre end en måned før endelig strålebehandling eller operation), anfald, der kræver antikonvulsiv behandling (<3 måneder) eller klinisk signifikant cerebrovaskulær ulykke (<3 måneder). For at være berettiget skal deltagerne have gentagen CNS-billeddannelse mindst en måned efter endelig behandling, der viser stabil CNS-sygdom. Deltagere med tegn på intratumoral eller peritumoral blødning på baseline billeddannelse er også udelukket, medmindre blødningen er grad =< 1 og har vist sig at være stabil på to på hinanden følgende billedscanninger.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M7824- og PRGN-2009-vaccinen ikke er blevet testet hos gravide kvinder, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med disse immunterapier, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.

• Kun for fase I, arm 1B: Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel med undtagelse af:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyroidsygdom eller andre milde autoimmune lidelser, der ikke kræver immunsuppressiv behandling;
  • Administration af steroider til andre tilstande via en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel;
  • Forsøgspersoner i systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling med undtagelse af

Fysiologiske doser af kortikosteroider (=< svarende til prednison 10 mg/dag) eller andre immunsuppressorer såsom azathioprin eller cyclosporin A er udelukket på grund af potentiel immunsuppression. For disse forsøgspersoner skal disse udelukkede behandlinger seponeres mindst 1 uge før tilmelding til brug for nyligt kort kursus (=< 14 dage) eller afbrydes mindst 4 uger før tilmelding til langtidsbrug (> 14 dage). Derudover er brugen af ​​kortikosteroider som præmedicinering til kontrastforstærkede undersøgelser tilladt før indskrivning og ved undersøgelse.

• Kun for fase I: Personer med en anamnese med alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom hjerte- eller lungesygdom, leversygdom, blødende diatese eller nylige (inden for 3 måneder) klinisk signifikante blødningshændelser, kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % ( bekræftelse af EF > 50 % er ikke påkrævet for at være berettiget), historie med myokarditis eller nyligt myokardieinfarkt (inden for 6 måneder) eller anden sygdom, der af investigator anses for høj risiko for M7824-medicinsk behandling.
• Kun for fase I: Forsøgspersoner, der nægter at modtage blodprodukter som medicinsk indiceret.
• Anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, anden lokaliseret malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet eller malignitet, som ikke kræver aktiv systemisk behandling (f. risiko CLL). For deltagere, der er tilmeldt fase I-delen af ​​protokollen, er en anden HPV-drevet malignitet tilladt.
• Kun for fase I, arm 1B: Forsøgspersoner med en kendt alvorlig overfølsomhedsreaktion over for monoklonale antistoffer eller dets hjælpestoffer (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) vil blive evalueret af allergi-/immunologiteamet før tilmelding.
• Forudgående transplantation af allogent væv/fast organ.
• For deltagere, der kan modtage M7824: tidligere livstruende bivirkninger som følge af tidligere checkpoint-hæmmerbehandling.
• Deltagere med pulsoximetri < 92 % på rumluft ved screening.
• Deltagere ude af stand til at give informeret samtykke.
• Deltagere, hvis inklusion i forsøget efter PI'ens vurdering ville føre til en tid fra diagnose til påbegyndelse af kurativ behandling på >70 dage (kun arm 2A).