HPV ワクチン PRGN-2009 単独または抗 PDL1/TGF-ベータ トラップ (M7824) との併用による HPV 関連がん患者への投与

• 包含基準:

• -細胞学的または組織学的に確認された局所進行があり、治癒の可能性のある局所療法または転移性HPV関連悪性腫瘍の影響を受けない被験者（フェーズIのみ）：

  • 子宮頸がん;
  • p16+ 中咽頭がん;
  • 肛門がん;
  • 外陰、膣、陰茎、および扁平上皮直腸癌;
  • HPV+ であることが知られているその他の局所進行性または転移性固形腫瘍 (肺、食道など)。
• -細胞学的または組織学的に確認された新たに診断されたステージIIまたはIIIのp16陽性中咽頭扁平上皮癌を有する被験者 根治的治療が計画されている、または新たに診断されたステージIIまたはIIIまたはIVAまたはIVB HPV陽性の副鼻腔扁平上皮癌（HPV-SNSCC） 一次手術に適格(フェーズ II のみ)。
• 被験者は、RECIST 1.1（フェーズ1のみ）に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります。
• フェーズ I のみ: 参加者は、再発/転移性設定での全身化学療法の 1 つの前の行、および FDA の承認を得た腫瘍 (頭頸部扁平上皮がんおよび PDL1+ 子宮頸がん) のチェックポイント遮断療法を受けている必要があります。 これに対する例外には、標準治療を受ける資格がない参加者が含まれます。
• 男性または女性;年齢 >= 18 歳。
• ECOGパフォーマンスステータス=<2

• -スクリーニング時の適切な血液機能は、次のとおりです。

  • -絶対好中球数（ANC）>= 1 x 109 / L;
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL;
  • 血小板 >= 75,000/マイクロリットル。

• -スクリーニング時の適切な腎機能と肝機能は、次のとおりです。

  • 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス >= 40 mL/分 クレアチニン レベル > 1.5 X 機関 ULN の参加者 (GFR は、クレアチニンまたは CrCl の代わりに使用することもできます)。
  • -ビリルビン=<1.5 x ULNまたはギルバート症候群の被験者では、総ビリルビン=<3.0 x ULN;
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）=<2.5 x ULN、肝転移が存在しない場合、値は=<3 x ULNでなければなりません）。
• 発育中のヒト胎児に対する免疫療法 (PRGN-2009 ワクチンおよび M7824) の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用された M7824 と PRGN-2009 は催奇形性の可能性があるため、出産の可能性のある女性と男性は、試験に参加する前から非常に効果的な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 M7824試験治療の最後の投与から2か月後。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• HIV、Hep B、Hep Cが血清学的に陽性である参加者は、ウイルス負荷が定量的PCRで検出できない限り、資格があります。 HIV 陽性の参加者は、登録時に CD4 数が立方ミリメートルあたり 200 個以上の細胞であり、少なくとも 4 週間は安定した抗レトロウイルス療法を受けており、登録前 12 か月以内に日和見感染症またはキャッスルマン病が報告されていない必要があります。

除外基準:

• -以前の治験薬、生ワクチン、化学療法、免疫療法、または以前の放射線療法（緩和的な骨指向療法を除く）の参加者 最初の薬物投与前の過去28日以内に、治験責任医師がすべての残留治療関連毒性が解決したと評価した場合を除くまたは最小限であり、参加者が登録に適していると感じている。 参加者は、決定的に治療された癌の設定で補助ホルモン療法を継続することができます (例: 胸）。
• -最初の薬物投与前の28日以内の大手術（診断用生検などの低侵襲手術は許可されています）。
• -既知の活動的な脳または中枢神経系転移（決定的な放射線療法または手術から1か月未満）、抗けいれん治療を必要とする発作（<3か月）または臨床的に重要な脳血管障害（<3か月）。 適格な参加者であるためには、安定したCNS疾患を示す決定的な治療の少なくとも1か月後にCNSイメージングを繰り返している必要があります。 ベースラインイメージングで腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠がある参加者も、出血がグレード=<1であり、2回の連続したイメージングスキャンで安定していることが示されている場合を除き、除外されます。
• M7824およびPRGN-2009ワクチンは妊娠中の女性でテストされておらず、催奇形性または流産効果の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています. これらの免疫療法による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこのプロトコルで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。

• 第 I 相、アーム 1B のみ: 免疫刺激剤を投与すると悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患。

  • I型糖尿病、湿疹、白斑、脱毛症、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、または免疫抑制治療を必要としないその他の軽度の自己免疫疾患;
  • 最小の全身曝露（局所、鼻腔内、眼内、または吸入）をもたらすことが知られている経路を介した他の状態に対するステロイドの投与は許容されます。
  • -全身静脈内または経口コルチコステロイド療法を受けている被験者を除く

生理学的用量のコルチコステロイド (=< プレドニゾン 10 mg/日相当) またはアザチオプリンやシクロスポリン A などの他の免疫抑制剤は、潜在的な免疫抑制に基づいて除外されます。 これらの被験者について、これらの除外された治療は、最近の短期コースの使用（= < 14日）の場合は登録の少なくとも1週間前に中止するか、長期使用（> 14日）の場合は登録の少なくとも4週間前に中止する必要があります。 さらに、造影研究の前投薬としてのコルチコステロイドの使用は、登録前および研究中に許可されます。

• フェーズ I のみ: 心疾患または肺疾患、肝臓疾患、出血性素因、または最近 (3 か月以内) の臨床的に重要な出血イベントなど、重篤な併発性慢性または急性疾患の病歴がある被験者、既知の左心室駆出率 <50% ( EF > 50% の確認は適格性に必要ありません)、心筋炎の病歴、または最近の心筋梗塞 (6 か月以内)、または治験責任医師が M7824 薬物治療のリスクが高いと見なしたその他の病気。
• フェーズ I のみ: 医学的に指示された血液製剤の受け入れを拒否する被験者。
• -以下を除く登録から3年以内の2番目の悪性腫瘍の病歴：適切に治療された限局性皮膚がん、上皮内子宮頸がん、表在性膀胱がん、適切に治療された他の限局性悪性腫瘍、または積極的な全身治療を必要としない悪性腫瘍（例えば、低リスクCLL）。 プロトコルのフェーズ I 部分に登録された参加者の場合、2 番目の HPV による悪性腫瘍が許可されます。
• フェーズ I、アーム 1B のみ: モノクローナル抗体またはその賦形剤に対する重度の過敏症反応が知られている被験者 (グレード >/= 3 NCI-CTCAE v5) は、登録前にアレルギー/免疫学チームによって評価されます。
• -以前の同種組織/固形臓器移植。
• M7824を受ける可能性のある参加者の場合：以前のチェックポイント阻害剤療法に起因する以前の生命を脅かす副作用。
• -スクリーニング時の室内空気のパルスオキシメトリーが92％未満の参加者。
• -インフォームドコンセントを提供できない参加者。
• 治験に参加すると、PIの判断で、診断から治癒的治療の開始までの時間が70日を超える参加者（Arm 2Aのみ）。