Vacuna contra el VPH PRGN-2009 sola o en combinación con anti-PDL1/TGF-Beta Trap (M7824) en sujetos con cánceres asociados al VPH

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Sujetos con cáncer localmente avanzado confirmado citológica o histológicamente que no es susceptible de terapias locales potencialmente curativas o tumores malignos asociados al VPH metastásico (solo Fase I):

  • cánceres de cuello uterino;
  • p16+ cánceres orofaríngeos;
  • cánceres anales;
  • cánceres de vulva, vagina, pene y recto de células escamosas;
  • Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
• Sujetos con diagnóstico reciente de carcinoma de células escamosas de orofaringe positivo para p16 en estadio II o III, confirmado citológica o histológicamente, planificado para terapia definitiva o con carcinoma escamoso sinonasal positivo para VPH (VPH-SNSCC) en estadio II, III, IVA o IVB de diagnóstico reciente elegibles para cirugía primaria (Fase II solamente).
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1 (solo Fase 1).
• Fase I únicamente: los participantes deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica en el entorno recurrente/metastásico, así como terapia de bloqueo de puntos de control en tumores con aprobación de la FDA (cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cuello uterino PDL1+). Las excepciones a esto incluyen participantes que no son elegibles para recibir terapia estándar.
• Hombres o mujeres; Edad >=18 años.
• Estado funcional ECOG =< 2

• Función hematológica adecuada en la selección, de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobina >= 9 g/dL;
  • Plaquetas >= 75.000/microlitro.

• Función renal y hepática adecuada en la selección, de la siguiente manera:

  • Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 40 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl);
  • Bilirrubina =< 1,5 x ULN O en sujetos con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total =< 3,0 x ULN;
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, entonces los valores deben ser = < 3 x ULN).
• Se desconocen los efectos de las inmunoterapias (vacuna PRGN-2009 y M7824) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que M7824 y PRGN-2009 utilizados en este ensayo son posiblemente teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y más. a 2 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio M7824. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes serológicamente positivos para VIH, Hep B, Hep C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante PCR cuantitativa. Los participantes VIH positivos deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber informado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inscripción.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con fármaco en investigación anterior, vacuna viva, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto la terapia paliativa dirigida al hueso) en los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco, excepto si el investigador ha evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se han resuelto. o son mínimos y sienten que el participante es apto para la inscripción. Los participantes pueden continuar con la terapia hormonal adyuvante en el contexto de un cáncer tratado definitivamente (p. mama).
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos como biopsias diagnósticas).
• Metástasis cerebral o del sistema nervioso central activa conocida (menos de un mes después de la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieren tratamiento anticonvulsivo (<3 meses) o accidente cerebrovascular clínicamente significativo (<3 meses). Para ser elegibles, los participantes deben tener imágenes del SNC repetidas al menos un mes después del tratamiento definitivo que muestren enfermedad del SNC estable. Los participantes con evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en las imágenes de referencia también están excluidos, a menos que la hemorragia sea de grado =< 1 y se haya demostrado que es estable en dos exploraciones de imágenes consecutivas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque las vacunas M7824 y PRGN-2009 no se han probado en mujeres embarazadas y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.

• Solo para Fase I, Grupo 1B: enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador con excepción de:

  • Diabetes tipo I, eczema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
  • Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación);
  • Sujetos en tratamiento con corticosteroides intravenosos u orales sistémicos con la excepción de

las dosis fisiológicas de corticosteroides (=< el equivalente de prednisona 10 mg/día) u otros inmunosupresores como la azatioprina o la ciclosporina A se excluyen sobre la base de una posible inmunosupresión. Para estos sujetos, estos tratamientos excluidos deben suspenderse al menos 1 semana antes de la inscripción para uso reciente de ciclo corto (=< 14 días) o al menos 4 semanas antes de la inscripción para uso a largo plazo (> 14 días). Además, se permite el uso de corticosteroides como premedicación para estudios con contraste antes de la inscripción y durante el estudio.

• Solo para la Fase I: Sujetos con antecedentes de enfermedades agudas o crónicas intercurrentes graves, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (dentro de los 3 meses), fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50 % ( no se requiere confirmación de FE > 50 % para la elegibilidad), antecedentes de miocarditis o infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses) u otra enfermedad considerada por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico M7824.
• Solo para la Fase I: Sujetos que se niegan a aceptar hemoderivados según indicación médica.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel localizado adecuadamente tratado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, otra neoplasia maligna localizada que se ha tratado adecuadamente o neoplasia maligna que no requiere tratamiento sistémico activo (por ejemplo, baja LLC de riesgo). Para los participantes inscritos en la parte de la fase I del protocolo, se permite una segunda neoplasia maligna provocada por el VPH.
• Solo para la Fase I, Grupo 1B: los sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a los anticuerpos monoclonales o sus excipientes (grado >/= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inscripción.
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido.
• Para los participantes que pueden recibir M7824: efectos secundarios previos potencialmente mortales como resultado de una terapia previa con inhibidores de puntos de control.
• Participantes con oximetría de pulso < 92 % con aire ambiente en la selección.
• Participantes incapaces de dar su consentimiento informado.
• Participantes cuya inclusión en el ensayo, a juicio del PI, conduciría a un tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento curativo de> 70 días (solo brazo 2A).