Вакцина против ВПЧ PRGN-2009 отдельно или в комбинации с анти-PDL1/TGF-бета-ловушкой (M7824) у субъектов с раком, ассоциированным с ВПЧ

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденным местно-распространенным заболеванием, не поддающимся потенциально излечивающим местным методам лечения, или злокачественными новообразованиями, связанными с метастатическим ВПЧ (только фаза I):

  • Рак шейки матки;
  • p16+ Рак ротоглотки;
  • Анальный рак;
  • Рак вульвы, влагалища, полового члена и плоскоклеточный рак прямой кишки;
  • Другие местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, легкого, пищевода), известные как ВПЧ+.
• Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденным недавно диагностированным p16-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки II или III стадии, которым планируется окончательное лечение, или с недавно диагностированным HPV-позитивным синоназальным плоскоклеточным раком II или III стадии или IVA или IVB (HPV-SNSCC), имеющим право на первичную операцию (только фаза II).
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (только для фазы 1).
• Только фаза I: участники должны пройти одну предыдущую линию системной химиотерапии при рецидивирующих/метастатических заболеваниях, а также терапию блокадой контрольных точек при опухолях с одобрением FDA (плоскоклеточный рак головы и шеи и рак шейки матки PDL1+). Исключениями являются участники, не имеющие права на стандартную терапию.
• мужчины или женщины; Возраст >=18 лет.
• Статус производительности ECOG = < 2

• Адекватная гематологическая функция при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1 x 109/л;
  • Гемоглобин >= 9 г/дл;
  • Тромбоциты >= 75 000/мкл.

• Адекватная функция почек и печени при скрининге:

  • Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 40 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl);
  • Билирубин = < 1,5 х ВГН ИЛИ у субъектов с синдромом Жильбера общий билирубин = < 3,0 х ВГН;
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, тогда значения должны быть = < 3 х ВГН).
• Влияние иммунотерапии (вакцина PRGN-2009 и M7824) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что M7824 и PRGN-2009, используемые в этом испытании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и далее. до 2 месяцев после последней дозы исследуемого препарата M7824. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники с серологически положительными результатами на ВИЧ, гепатит B, гепатит C имеют право на участие, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР. ВИЧ-позитивные участники должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр при включении в исследование, получать стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до включения в исследование.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, принимавшие ранее исследуемый препарат, живую вакцину, химиотерапию, иммунотерапию или любую предыдущую лучевую терапию (за исключением паллиативной терапии, направленной на кость) в течение последних 28 дней до первого введения препарата, за исключением случаев, когда исследователь оценил, что все остаточные токсические эффекты, связанные с лечением, исчезли. или минимальны и считают, что участник в остальном подходит для зачисления. Участники могут продолжать адъювантную гормональную терапию в условиях окончательно излеченного рака (например, грудь).
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первого введения препарата (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).
• Известные активные метастазы в головной мозг или центральную нервную систему (менее месяца до радикальной лучевой терапии или хирургического вмешательства), судороги, требующие противосудорожного лечения (<3 месяцев) или клинически значимое нарушение мозгового кровообращения (<3 месяцев). Для того, чтобы иметь право на участие, участники должны пройти повторную визуализацию ЦНС по крайней мере через месяц после радикального лечения, показывающую стабильное заболевание ЦНС. Участники с признаками внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходной визуализации также исключаются, за исключением случаев, когда степень кровоизлияния = < 1 и было показано, что она стабильна при двух последовательных сканированиях изображений.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку вакцины M7824 и PRGN-2009 не тестировались на беременных женщинах и существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими иммунотерапевтическими средствами, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится по этому протоколу.

• Только для фазы I, группа 1B: Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

  • Сахарный диабет I типа, экзема, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз или другие легкие аутоиммунные заболевания, не требующие иммуносупрессивного лечения;
  • Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное);
  • Субъекты, получающие системную внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами, за исключением

физиологические дозы кортикостероидов (=<эквивалент преднизолона 10 мг/день) или других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн или циклоспорин А, исключаются на основании возможного подавления иммунитета. Для этих субъектов эти исключенные виды лечения должны быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до регистрации для недавнего короткого курса (=< 14 дней) или прекращены по крайней мере за 4 недели до регистрации для длительного использования (> 14 дней). Кроме того, использование кортикостероидов в качестве премедикации для исследований с контрастным усилением разрешено до зачисления и во время исследования.

• Только для фазы I: Субъекты с историей серьезных интеркуррентных хронических или острых заболеваний, таких как болезни сердца или легких, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев) клинически значимые кровотечения, известная фракция выброса левого желудочка <50% ( подтверждение ФВ > 50% не требуется для включения в исследование), наличие в анамнезе миокардита или недавно перенесенного инфаркта миокарда (в течение 6 месяцев) или другого заболевания, которое исследователь считает высоким риском для лечения препаратом M7824.
• Только для фазы I: Субъекты отказываются принимать продукты крови по медицинским показаниям.
• Повторное злокачественное новообразование в анамнезе в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением следующих: адекватно леченный локализованный рак кожи, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, другие локализованные злокачественные новообразования, которые подвергались адекватному лечению, или злокачественные новообразования, не требующие активного системного лечения (например, низкая риск ХЛЛ). Для участников, зарегистрированных в части I фазы протокола, допускается второе злокачественное новообразование, вызванное ВПЧ.
• Только для фазы I, группа 1B: Субъекты с известной тяжелой реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела или их вспомогательные вещества (уровень >/= 3 NCI-CTCAE v5) будут оцениваться группой аллергологов/иммунологов перед включением в исследование.
• Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.
• Для участников, которые могут получить M7824: предшествующие опасные для жизни побочные эффекты, возникшие в результате предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек.
• Участники с пульсовой оксиметрией <92% на комнатном воздухе при скрининге.
• Участники не могут дать информированное согласие.
• Участники, чье включение в исследование, по мнению PI, приведет к тому, что время от постановки диагноза до начала лечебного лечения составит >70 дней (только группа 2A).