HPV-vaccin PRGN-2009 ensamt eller i kombination med anti-PDL1/TGF-betafälla (M7824) hos patienter med HPV-associerad cancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftade lokalt avancerade som inte är mottagliga för potentiellt botande lokala terapier eller metastaserande HPV-associerade maligniteter (endast fas I):

  • Livmoderhalscancer;
  • p16+ Orofaryngeal cancer;
  • Analcancer;
  • Vulva-, vaginal-, penis- och skivepitelcancer i ändtarmen;
  • Andra lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer (t.ex. lunga, matstrupe) som är kända HPV+.
• Försökspersoner med cytologiskt eller histologiskt bekräftat nydiagnostiserat p16-positivt p16-positivt orofaryngealt skivepitelcancer i stadium II eller III eller med nydiagnostiserat stadium II eller III eller IVA eller IVB HPV-positivt sinonasal skivepitelcancer (HPV-SNSCC) kvalificerade för primär kirurgi (Endast fas II).
• Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1 (endast fas 1).
• Endast Fas I: Deltagarna måste ha fått en tidigare linje av systemisk kemoterapi i återkommande/metastaserande miljö samt kontrollpunktsblockadbehandling i tumörer med FDA-godkännande (huvud och hals skivepitelcancer och PDL1+ livmoderhalscancer). Undantag från detta inkluderar deltagare som inte är berättigade att få standardterapi.
• Män eller kvinnor; Ålder >=18 år.
• ECOG-prestandastatus =< 2

• Adekvat hematologisk funktion vid screening, enligt följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobin >= 9 g/dL;
  • Blodplättar >= 75 000/mikroliter.

• Adekvat njur- och leverfunktion vid screening, enligt följande:

  • Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance >= 40 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl);
  • Bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin =< 3,0 x ULN;
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser finns, måste värdena vara =< 3 x ULN).
• Effekterna av immunterapierna (PRGN-2009-vaccin och M7824) på ​​det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom M7824 och PRGN-2009 som används i denna studie möjligen är teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda mycket effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och uppåt. till 2 månader efter den sista dosen av M7824-studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagare som är serologiskt positiva för HIV, Hep B, Hep C är berättigade så länge som virusmängderna inte kan detekteras med kvantitativ PCR. HIV-positiva deltagare måste ha ett CD4-antal >= 200 celler per kubikmillimeter vid inskrivningen, vara på stabil antiretroviral terapi i minst 4 veckor och inte ha några rapporterade opportunistiska infektioner eller Castlemans sjukdom inom 12 månader före inskrivningen.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, levande vaccin, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ beninriktad terapi) under de senaste 28 dagarna före den första läkemedelsadministreringen utom om utredaren har bedömt att alla kvarvarande behandlingsrelaterade toxiciteter har försvunnit eller är minimala och känner att deltagaren annars är lämplig för registrering. Deltagarna kan fortsätta med adjuvant hormonbehandling i samband med en definitivt behandlad cancer (t. bröst).
• Större operation inom 28 dagar före den första läkemedelsadministreringen (minimalt invasiva procedurer som diagnostiska biopsier är tillåtna).
• Känd aktiv hjärn- eller centrala nervsystemets metastaser (mindre än en månad efter definitiv strålbehandling eller operation), anfall som kräver antikonvulsiv behandling (<3 månader) eller kliniskt signifikant cerebrovaskulär olycka (<3 månader). För att vara berättigade måste deltagarna ha upprepad CNS-avbildning minst en månad efter slutgiltig behandling som visar stabil CNS-sjukdom. Deltagare med tecken på intratumoral eller peritumoral blödning vid baslinjeavbildning exkluderas också om inte blödningen är grad =< 1 och har visat sig vara stabil vid två på varandra följande avbildningsskanningar.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom M7824- och PRGN-2009-vaccinet inte har testats på gravida kvinnor och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med dessa immunterapier, bör amning avbrytas om mamman behandlas enligt detta protokoll.

• Endast för Fas I, arm 1B: Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel med undantag av:

  • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom eller andra milda autoimmuna sjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling;
  • Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel;
  • Försökspersoner på systemisk intravenös eller oral kortikosteroidbehandling med undantag för

Fysiologiska doser av kortikosteroider (=< motsvarande prednison 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva medel som azatioprin eller ciklosporin A är uteslutna på grund av potentiell immunsuppression. För dessa försökspersoner måste dessa uteslutna behandlingar avbrytas minst 1 vecka före inskrivning för nyligen använda kortkurer (=< 14 dagar) eller avbrytas minst 4 veckor före inskrivning för långtidsanvändning (> 14 dagar). Dessutom är användning av kortikosteroider som premedicinering för kontrastförstärkta studier tillåten före inskrivningen och vid studien.

• Endast för Fas I: Försökspersoner med en anamnes på allvarliga kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärt- eller lungsjukdom, leversjukdom, blödningsdiates eller nyligen (inom 3 månader) kliniskt signifikanta blödningshändelser, känd vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % ( bekräftelse av EF > 50 % krävs inte för kvalificering), myokardit i anamnesen eller nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom 6 månader) eller annan sjukdom som av utredaren anses vara hög risk för M7824 läkemedelsbehandling.
• Endast för Fas I: Försökspersoner som vägrar ta emot blodprodukter enligt medicinsk indikation.
• Historik av andra malignitet inom 3 år efter inskrivningen förutom följande: adekvat behandlad lokal hudcancer, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer, annan lokaliserad malignitet som har behandlats adekvat eller malignitet som inte kräver aktiv systemisk behandling (t.ex. låg risk CLL). För deltagare som är inskrivna i fas I-delen av protokollet är en andra HPV-driven malignitet tillåten.
• Endast för Fas I, arm 1B: Försökspersoner med en känd allvarlig överkänslighetsreaktion mot monoklonala antikroppar eller dess hjälpämnen (grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) kommer att utvärderas av allergi-/immunologiteamet före inskrivningen.
• Tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation.
• För deltagare som kan få M7824: tidigare livshotande biverkningar till följd av tidigare behandling med checkpoint-hämmare.
• Deltagare med pulsoximetri < 92 % på rumsluft vid screening.
• Deltagare som inte kan ge informerat samtycke.
• Deltagare vars inkludering i försöket enligt PI skulle leda till en tid från diagnos till initiering av kurativ behandling på >70 dagar (endast arm 2A).