PRGN-2009 HPV-vakcina önmagában vagy anti-PDL1/TGF-béta-csapdával (M7824) kombinálva HPV-vel összefüggő rákos betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Azok az alanyok, akiknek citológiailag vagy szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott állapota nem alkalmazható potenciálisan gyógyító helyi terápiákra, vagy metasztatikus HPV-vel kapcsolatos rosszindulatú daganatok (csak I. fázis):

  • méhnyakrák;
  • p16+ Oropharyngealis daganatok;
  • végbélrák;
  • vulva-, hüvely-, pénisz- és laphámsejtes végbélrák;
  • Egyéb lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid daganatok (pl. tüdő, nyelőcső), amelyek ismert HPV+.
• Citológiailag vagy szövettanilag igazolt újonnan diagnosztizált II. vagy III. stádiumú p16-pozitív oropharyngealis laphámsejtes karcinómában szenvedő alanyok, akiket definitív terápiára terveznek, vagy újonnan diagnosztizált II. vagy III. vagy IVA vagy IVB HPV-pozitív sinonasalis laphámsejtes karcinómával (HPV-SNSCC) szenvednek. (Csak a II. fázis).
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint (csak az 1. fázisban).
• Csak I. fázis: A résztvevőknek egy korábbi szisztémás kemoterápiában kell részesülniük recidiváló/metasztatikus környezetben, valamint ellenőrzőpont blokád terápiában az FDA jóváhagyásával (fej-nyaki laphámrák és PDL1+ méhnyakrák). Ez alól kivételt képeznek azok a résztvevők, akik nem jogosultak standard terápiára.
• Férfiak vagy Nők; Életkor >=18 év.
• ECOG teljesítmény állapota =< 2

• Megfelelő hematológiai funkció a szűrés során, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobin >= 9 g/dl;
  • Vérlemezkék >= 75 000/mikroliter.

• Megfelelő vese- és májfunkció a szűrés során, az alábbiak szerint:

  • A szérum kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance >= 40 ml/perc olyan résztvevők esetében, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a GFR használható kreatinin vagy CrCl helyett is);
  • Bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY Gilbert-szindrómás betegeknél, a teljes bilirubin = < 3,0 x ULN;
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN, hacsak nincsenek májmetasztázisok, akkor az értékeknek =< 3 x ULN-nek kell lenniük.
• Az immunterápiáknak (PRGN-2009 vakcina és M7824) a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel az ebben a vizsgálatban használt M7824 és PRGN-2009 teratogén hatású, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt. 2 hónapig az M7824 vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A HIV-re, Hep B-re és Hep C-re szerológiailag pozitív résztvevők mindaddig alkalmasak, amíg a vírusterhelés kvantitatív PCR-rel nem mutatható ki. A HIV-pozitív résztvevőknek köbmilliméterenként 200 sejtszám feletti CD4-számmal kell rendelkezniük, legalább 4 hétig stabil antiretrovirális terápiában kell részesülniük, és a beiratkozást megelőző 12 hónapon belül nem jelentettek opportunista fertőzést vagy Castleman-kórt.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a résztvevők, akik az első gyógyszeradagolást megelőző elmúlt 28 napban előzetesen vizsgált gyógyszert, élő vakcinát, kemoterápiát, immunterápiát, immunterápiát vagy bármilyen korábbi sugárterápiát (kivéve a palliatív, csontirányítású terápiát) kaptak, kivéve, ha a vizsgáló úgy értékelte, hogy a kezeléssel összefüggő összes fennmaradó toxicitás megszűnt vagy minimálisak és úgy érzik, a résztvevő egyébként alkalmas a beiratkozásra. A résztvevők folytathatják az adjuváns hormonterápiát egy véglegesen kezelt rák esetén (pl. mell).
• Nagy műtét az első gyógyszerbeadást megelőző 28 napon belül (minimálisan invazív eljárások, például diagnosztikai biopszia megengedettek).
• Ismert aktív agyi vagy központi idegrendszeri metasztázis (kevesebb, mint egy hónap a végleges sugárkezelés vagy műtét után), görcsoldó kezelést igénylő görcsrohamok (<3 hónap) vagy klinikailag jelentős cerebrovaszkuláris baleset (<3 hónap). Ahhoz, hogy a résztvevők jogosultak legyenek, meg kell ismételni a központi idegrendszeri képalkotást legalább egy hónappal a végleges kezelés után, amely stabil központi idegrendszeri betegséget mutat. Azok a résztvevők, akiknél intratumorális vagy peritumorális vérzést mutattak ki a kiindulási képalkotás során, szintén kizárásra kerülnek, kivéve, ha a vérzés mértéke = < 1, és két egymást követő képalkotó vizsgálat során stabilnak bizonyult.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az M7824 és PRGN-2009 vakcinát nem tesztelték terhes nőkön, és fennáll a teratogén vagy abortív hatás lehetősége. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anyát ezekkel az immunterápiákkal kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezen protokoll szerint kezelik.

• Csak az I. fázishoz, 1B. kar: Aktív autoimmun betegség, amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat, kivéve:

  • I-es típusú cukorbetegség, ekcéma, vitiligo, alopecia, pikkelysömör, hypo- vagy hyperthyroid betegség vagy más enyhe autoimmun rendellenességek, amelyek nem igényelnek immunszuppresszív kezelést;
  • Elfogadható a szteroidok egyéb állapotok kezelésére olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs);
  • Szisztémás intravénás vagy orális kortikoszteroid kezelésben részesülő alanyok, kivéve:

a kortikoszteroidok fiziológiás dózisai (=< 10 mg/nap prednizonnak megfelelő) vagy más immunszuppresszánsok, mint például az azatioprin vagy ciklosporin A, a lehetséges immunszuppresszió alapján kizártak. Ezeknél az alanyoknál ezeket a kizárt kezeléseket a beiratkozás előtt legalább 1 héttel fel kell függeszteni a közelmúltbeli rövid kezelési ciklusban (=< 14 nap), vagy legalább 4 héttel a beiratkozás előtt hosszú távú alkalmazás esetén (> 14 nap). Ezenkívül a kortikoszteroidok alkalmazása kontrasztanyagos vizsgálatok premedikációjaként megengedett a beiratkozás előtt és a vizsgálat során.

• Csak az I. fázishoz: Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében súlyos interkurrens krónikus vagy akut betegség szerepel, például szív- vagy tüdőbetegség, májbetegség, vérzéses diatézis vagy a közelmúltban (3 hónapon belül) klinikailag jelentős vérzéses események, ismert bal kamrai ejekciós frakció <50% ( 50% feletti EF megerősítése nem szükséges a jogosultsághoz), szívizomgyulladás vagy közelmúltbeli szívizominfarktus (6 hónapon belül), vagy egyéb olyan betegség, amelyet a vizsgáló magas kockázatúnak tart az M7824 gyógyszeres kezelés szempontjából.
• Csak az I. fázishoz: Azok az alanyok, akik megtagadják a vérkészítmények orvosilag indokolt elfogadását.
• Második rosszindulatú daganat a kórelőzményében a felvételt követő 3 éven belül, kivéve a következőket: megfelelően kezelt lokalizált bőrrák, méhnyak in situ karcinóma, felületes hólyagrák, egyéb lokalizált rosszindulatú daganat, amelyet megfelelően kezeltek, vagy olyan rosszindulatú daganat, amely nem igényel aktív szisztémás kezelést (pl. kockázati CLL). A protokoll I. fázisába beiratkozott résztvevők számára megengedett egy második HPV által vezérelt rosszindulatú daganat.
• Csak az I. fázisban, 1B. kar: A monoklonális antitestekkel vagy segédanyagaival szemben ismert súlyos túlérzékenységi reakcióban szenvedő alanyokat (grade >/= 3 NCI-CTCAE v5) az allergiás/immunológiai csoport értékeli a beiratkozás előtt.
• Korábbi allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció.
• Azoknál a résztvevőknél, akik M7824-et kaphatnak: korábbi, életveszélyes mellékhatások, amelyek a korábbi ellenőrzőpont-inhibitor terápiából erednek.
• Azok a résztvevők, akiknél a pulzoximetria < 92% a szobalevegőn a szűréskor.
• A résztvevők nem tudnak tájékozott beleegyezést adni.
• Azok a résztvevők, akiknek a vizsgálatba való bevonása a PI megítélése szerint több mint 70 napos időt eredményezne a diagnózistól a gyógyító kezelés megkezdéséig (csak a 2A. ág).