Vacina contra o HPV PRGN-2009 isoladamente ou em combinação com armadilha anti-PDL1/TGF-Beta (M7824) em indivíduos com cânceres associados ao HPV

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Sujeitos com avanço localmente confirmado citologicamente ou histologicamente, não passíveis de terapias locais potencialmente curativas ou neoplasias malignas associadas ao HPV metastático (somente Fase I):

  • Cancros cervicais;
  • p16+ Cânceres orofaríngeos;
  • Cânceres anais;
  • Câncer retal de células escamosas, vagina, vulva e pênis;
  • Outros tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (por exemplo, pulmão, esôfago) que são conhecidos como HPV+.
• Indivíduos com carcinoma de células escamosas de orofaringe recém-diagnosticado, confirmado citológica ou histologicamente, estágio II ou III p16-positivo, planejado para terapia definitiva ou com carcinoma escamoso nasossinusal positivo para HPV (HPV-SNSCC) recém-diagnosticado, elegíveis para cirurgia primária (somente Fase II).
• Os indivíduos devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1 (somente Fase 1).
• Fase I apenas: Os participantes devem ter recebido uma linha anterior de quimioterapia sistêmica no cenário recorrente/metastático, bem como terapia de bloqueio de checkpoint em tumores com aprovação da FDA (câncer de células escamosas de cabeça e pescoço e câncer cervical PDL1+). Exceções a isso incluem participantes não elegíveis para receber terapia padrão.
• Homens ou mulheres; Idade >=18 anos.
• Estado de desempenho ECOG = < 2

• Função hematológica adequada na triagem, como segue:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobina >= 9 g/dL;
  • Plaquetas >= 75.000/microlitro.

• Função renal e hepática adequadas na triagem, como segue:

  • Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada >= 40 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl);
  • Bilirrubina =< 1,5 x LSN OU em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total =< 3,0 x LSN;
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, então os valores devem ser =< 3 x LSN).
• Os efeitos das imunoterapias (vacina PRGN-2009 e M7824) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque M7824 e PRGN-2009 usados ​​neste estudo são possivelmente teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e até a 2 meses após a última dose do tratamento do estudo M7824. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os participantes sorologicamente positivos para HIV, Hep B, Hep C são elegíveis, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​por PCR quantitativo. Os participantes HIV positivos devem ter contagem de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico na inscrição, estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas e não ter relatado infecções oportunistas ou doença de Castleman nos 12 meses anteriores à inscrição.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes com medicamento em investigação anterior, vacina viva, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa direcionada ao osso) nos últimos 28 dias antes da primeira administração do medicamento, exceto se o investigador tiver avaliado que todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento foram resolvidas ou são mínimos e sentem que o participante é adequado para inscrição. Os participantes podem continuar a terapia hormonal adjuvante no cenário de um câncer tratado definitivamente (por exemplo, seios).
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da administração do primeiro medicamento (procedimentos minimamente invasivos, como biópsias diagnósticas, são permitidos).
• Metástase ativa conhecida no cérebro ou no sistema nervoso central (menos de um mês antes da radioterapia ou cirurgia definitiva), convulsões que requerem tratamento anticonvulsivante (<3 meses) ou acidente vascular cerebral clinicamente significativo (<3 meses). Para serem elegíveis, os participantes devem ter repetidas imagens do SNC pelo menos um mês após o tratamento definitivo mostrando doença do SNC estável. Os participantes com evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na imagem inicial também são excluídos, a menos que a hemorragia seja de grau = < 1 e tenha se mostrado estável em duas varreduras de imagem consecutivas.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque as vacinas M7824 e PRGN-2009 não foram testadas em mulheres grávidas e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com essas imunoterapias, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esse protocolo.

• Apenas para a Fase I, Braço 1B: Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, com exceção de:

  • Diabetes tipo I, eczema, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana ou outras doenças autoimunes leves que não requerem tratamento imunossupressor;
  • A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável;
  • Indivíduos em terapia com corticosteroides intravenosos ou orais sistêmicos, com exceção de

doses fisiológicas de corticosteróides (=< o equivalente a 10 mg/dia de prednisona) ou outros imunossupressores, como azatioprina ou ciclosporina A, são excluídos com base na possível supressão imunológica. Para esses indivíduos, esses tratamentos excluídos devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes da inscrição para uso de curso curto recente (=< 14 dias) ou descontinuados pelo menos 4 semanas antes da inscrição para uso de longo prazo (> 14 dias). Além disso, o uso de corticosteroides como pré-medicação para estudos com contraste é permitido antes da inscrição e no estudo.

• Apenas para a Fase I: Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (dentro de 3 meses), fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida <50% ( confirmação de EF > 50% não é necessária para elegibilidade), história de miocardite ou infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses) ou outra doença considerada pelo investigador como de alto risco para o tratamento medicamentoso M7824.
• Apenas para a Fase I: Indivíduos que se recusam a aceitar hemoderivados conforme indicação médica.
• História de segunda malignidade dentro de 3 anos após a inclusão, exceto para o seguinte: câncer de pele localizado adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, outra malignidade localizada que foi tratada adequadamente ou malignidade que não requer tratamento sistêmico ativo (por exemplo, baixa risco de LLC). Para os participantes inscritos na parte da fase I do protocolo, uma segunda malignidade causada pelo HPV é permitida.
• Apenas para a Fase I, Braço 1B: Indivíduos com uma reação de hipersensibilidade grave conhecida a anticorpos monoclonais ou seus excipientes (grau >/= 3 NCI-CTCAE v5) serão avaliados pela equipe de alergia/imunologia antes da inscrição.
• Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido.
• Para participantes que podem receber M7824: efeitos colaterais anteriores com risco de vida resultantes de terapia anterior com inibidor de checkpoint.
• Participantes com oximetria de pulso < 92% em ar ambiente na triagem.
• Participantes incapazes de fornecer consentimento informado.
• Participantes cuja inclusão no estudo levaria, no julgamento do PI, a um tempo desde o diagnóstico até o início do tratamento curativo de >70 dias (somente Grupo 2A).