HPV-vaccin PRGN-2009 alleen of in combinatie met anti-PDL1/TGF-bèta-val (M7824) bij proefpersonen met met HPV geassocieerde kankers

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Proefpersonen met cytologisch of histologisch bevestigd lokaal gevorderd niet vatbaar voor mogelijk genezende lokale therapieën of gemetastaseerde HPV-geassocieerde maligniteiten (alleen fase I):

  • Baarmoederhalskanker;
  • p16+ Orofaryngeale kankers;
  • Anale kankers;
  • Vulvaire, vaginale, penis- en plaveiselcelcarcinoom;
  • Andere lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (bijv. long, slokdarm) die bekend staan ​​als HPV+.
• Proefpersonen met cytologisch of histologisch bevestigd nieuw gediagnosticeerd stadium II of III p16-positief orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom gepland voor definitieve therapie of met nieuw gediagnosticeerd stadium II of III of IVA of IVB HPV-positief sinonasaal squamoscarcinoom (HPV-SNSCC) die in aanmerking komen voor primaire chirurgie (Alleen fase II).
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1 (alleen fase 1).
• Alleen fase I: deelnemers moeten één eerdere lijn van systemische chemotherapie hebben gekregen in de setting van recidiverende/gemetastaseerde therapie, evenals checkpoint-blokkadetherapie in tumoren met FDA-goedkeuring (plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek en PDL1+ baarmoederhalskanker). Uitzonderingen hierop zijn deelnemers die niet in aanmerking komen voor standaardtherapie.
• Mannen of vrouwen; Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus =< 2

• Adequate hematologische functie bij screening, als volgt:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1 x 109/L;
  • Hemoglobine >= 9 g/dL;
  • Bloedplaatjes >= 75.000/microliter.

• Adequate nier- en leverfunctie bij screening, als volgt:

  • Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl);
  • Bilirubine =< 1,5 x ULN OF bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine =< 3,0 x ULN;
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, dan moeten waarden =< 3 x ULN zijn).
• De effecten van de immunotherapieën (PRGN-2009-vaccin en M7824) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat M7824 en PRGN-2009 die in dit onderzoek zijn gebruikt mogelijk teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en hoger tot 2 maanden na de laatste dosis M7824-onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Deelnemers die serologisch positief zijn voor HIV, Hep B, Hep C komen in aanmerking zolang de virale last niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR. Hiv-positieve deelnemers moeten bij inschrijving een CD4-telling van >= 200 cellen per kubieke millimeter hebben, gedurende ten minste 4 weken een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving geen opportunistische infecties of de ziekte van Castleman hebben gemeld.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers met eerder experimenteel geneesmiddel, levend vaccin, chemotherapie, immunotherapie of enige eerdere radiotherapie (behalve voor palliatieve botgerichte therapie) in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel, behalve als de onderzoeker heeft vastgesteld dat alle resterende behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn verdwenen of minimaal zijn en van mening zijn dat de deelnemer anderszins geschikt is voor inschrijving. Deelnemers kunnen adjuvante hormonale therapie voortzetten in de setting van een definitief behandelde kanker (bijv. borst).
• Grote operaties binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel (minimaal invasieve procedures zoals diagnostische biopsieën zijn toegestaan).
• Bekende actieve metastasen van de hersenen of het centrale zenuwstelsel (minder dan een maand na definitieve radiotherapie of operatie), toevallen die behandeling met anticonvulsiva vereisen (<3 maanden) of klinisch significant cerebrovasculair accident (<3 maanden). Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers ten minste een maand na de definitieve behandeling herhaalde beeldvorming van het CZS ondergaan, waaruit een stabiele ziekte van het CZS blijkt. Deelnemers met bewijs van intratumorale of peritumorale bloeding op baseline-beeldvorming worden ook uitgesloten, tenzij de bloeding graad =< 1 is en stabiel is gebleken op twee opeenvolgende beeldvormende scans.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het M7824- en het PRGN-2009-vaccin niet zijn getest bij zwangere vrouwen en er kans is op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze immunotherapieën, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld.

• Alleen voor fase I, arm 1B: actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel, met uitzondering van:

  • Diabetes type I, eczeem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie of andere milde auto-immuunziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is;
  • Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel;
  • Proefpersonen op systemische intraveneuze of orale corticosteroïdtherapie, met uitzondering van

fysiologische doses corticosteroïden (=< het equivalent van prednison 10 mg/dag) of andere immunosuppressoren zoals azathioprine of ciclosporine A zijn uitgesloten op basis van mogelijke immuunsuppressie. Voor deze proefpersonen moeten deze uitgesloten behandelingen ten minste 1 week voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor recent gebruik van korte kuren (=< 14 dagen) of ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor langdurig gebruik (> 14 dagen). Bovendien is het gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor contrastverhogende onderzoeken toegestaan ​​voorafgaand aan de inschrijving en tijdens het onderzoek.

• Alleen voor Fase I: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals hart- of longziekte, leverziekte, bloedingsdiathese of recente (binnen 3 maanden) klinisch significante bloedingen, bekende linkerventrikelejectiefractie <50% ( bevestiging van EF> 50% is niet vereist om in aanmerking te komen), voorgeschiedenis van myocarditis, of recent myocardinfarct (binnen 6 maanden), of andere ziekte die door de onderzoeker wordt beschouwd als een hoog risico voor M7824-medicamenteuze behandeling.
• Alleen voor Fase I: Proefpersonen die weigeren bloedproducten te accepteren zoals medisch geïndiceerd.
• Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van: adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, andere gelokaliseerde maligniteit die adequaat is behandeld of maligniteit waarvoor geen actieve systemische behandeling nodig is (bijv. risico CLL). Voor deelnemers die deelnamen aan het fase I-gedeelte van het protocol is een tweede door HPV veroorzaakte maligniteit toegestaan.
• Alleen voor fase I, arm 1B: proefpersonen met een bekende ernstige overgevoeligheidsreactie op monoklonale antilichamen of de hulpstoffen ervan (graad >/= 3 NCI-CTCAE v5) zullen voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld door het allergie-/immunologieteam.
• Voorafgaande allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie.
• Voor deelnemers die mogelijk M7824 krijgen: eerdere levensbedreigende bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie met checkpointremmers.
• Deelnemers met pulsoximetrie < 92% op kamerlucht bij screening.
• Deelnemers kunnen geen geïnformeerde toestemming geven.
• Deelnemers van wie deelname aan het onderzoek naar het oordeel van de PI zou leiden tot een tijd van meer dan 70 dagen tussen de diagnose en de start van de curatieve behandeling (alleen arm 2A).