Semaglutidi vähentää sydänlihasvaurioita COVID-19-potilailla (SEMPATICO)

6.1 Tausta

Nykyinen COVID-19-pandemia leviää nopeasti maailmanlaajuisesti noin 35 miljoonalla tapauksella, lähes 170 000 tapausta ja yli 9 500 kuolemantapausta pelkästään Kanadassa (10.5.2020). Useimmilla potilailla on lieviä oireita tai jopa ei ollenkaan oireita, mutta sairaalahoitoa vaativilla potilailla esiintyy vakavampia oireita, kuten keuhkokuume, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), sydän- ja verisuonitauti ja kuolema. On yhä enemmän todisteita siitä, että sydänlihasvaurioilla, joita esiintyy 8–28 prosentilla sairaalahoidossa olevista potilaista, on suuri vaikutus kuolleisuuteen. Wuhanissa Kiinassa tehdyssä tutkimuksessa kuolleisuus oli 59,6 % COVID-19-potilailla, joilla oli kohonnut troponiinitaso, ja vain 8,9 % potilailla, joiden troponiinitaso oli normaali. ARDS oli myös yleisempää troponiinipositiivisilla potilailla. COVID-19-infektion jälkeisen sydänlihasvaurion patofysiologiaa ei tunneta hyvin, mutta se voi sisältää virusperäisen sydänlihastulehduksen, systeemisen sytokiinimyrskyn aiheuttaman sydänlihaskudosvaurion, sydänlihaksen verenkierron vähenemisen mikro- ja makroverisuonitrombooseista sekä vaikean hypoksemian esivaiheessa. -olemassa oleva sydän- ja verisuonisairaus (CVD).1 COVID-19:n haittavaikutuksia on havaittu enemmän potilailla, joilla on korkea verenpaine ja diabetes. Näiden tietojen perusteella lähestymistavat COVID-19:n vaskulaaristen seurausten ehkäisemiseksi tai vähentämiseksi voivat olla hyödyllisiä, ja ne tulisi asettaa etusijalle nopeassa arvioinnissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Tällä hetkellä COVID-19-infektioon hyväksyttyjä hoitoja on vähän. Nykyiset interventiot ovat luonteeltaan joko tukevia tai luonteeltaan kokeellisia antiviraalisia, anti-inflammatorisia tai antikoagulantteja. Vain deksametasonin on viime aikoina osoitettu vähentävän kuolleisuutta. Toistaiseksi ei ole ehdotettu hoitoa, joka puuttuisi suoraan lisääntyneen kardiovaskulaarisen riskin mekanismeihin tässä tappavassa sairaudessa. Tutkijoilla on vahvat perusteet ja maailman johtava asiantuntemus tällä alalla. Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, sokkoarviointi, eksploatiivinen (etuomainen) tutkimus sairaalassa oleville oireellisille COVID-19-potilaille, joiden iässä on kaksi seuraavista korkean riskin piirteistä: ikä > 60 vuotta, liikalihavuus (BMI>). 30), diabetes (historian perusteella - lääkehoidolla tai ilman), verenpainetauti (millä tahansa hoidolla), sydän- ja verisuonisairaus (historian perusteella), krooninen munuaissairaus (eGFR <60) tai kohonneet biomarkkerit sairaalahoitoon tullessa (troponiini, d-dimeeri) ). Kelpoiset ja hyväksytyt potilaat satunnaistetaan johonkin seuraavista kahdesta hoito-ohjelmasta suhteessa 1:1: (1) semaglutidi 0,25 mg s.c. välittömästi satunnaistamisen jälkeen lähtötilanteessa, sitten 0,5 mg s.c. päivänä 7, päivänä 14 ja päivänä 21. Hoitojakson loppu ja ensisijaisten tulosten arvioinnit tapahtuvat 28. päivänä. Toissijaisen kliinisen lopputuloksen lopullinen arviointi on 180 päivää.

Tämän tutkimuksen tulosten avulla tutkijat pyrkivät tunnistamaan tehokkaan hoidon, joka vähentää oireisen COVID-19-infektion sairastavien potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta, mikä puolestaan ​​vähentäisi terveydenhuoltojärjestelmän taakkaa vähentämällä tehohoidon tarvetta.

Tavoitteet: Tämän tutkimuksen päätavoitteena on määrittää, vähentääkö kerran viikossa annettava hoito GLP-1-agonistilla semaglutidilla 4 annoksella COVID-19-infektion sydän- ja ei-sydänkomplikaatioita.

Tutkimussuunnitelma: Tutkimussuunnitelma on prospektiivinen satunnaistettu avoin sokkoarviointi (PROBE). Tutkimukseen osallistuvat potilaat, joilla on oireinen COVID-19-infektio ja joilla on edellä kuvattu kohonnut riskiprofiili ja jotka on joutunut sairaalaan COVID-19-infektion oireiden vuoksi, mutta jotka eivät vielä tarvitse tehohoitoa. Edellyttäen, että poissulkemiskriteereitä ei ole ja osallistujat suostuvat siihen dokumentoidulla kirjallisella suostumuksella, osallistujat satunnaistetaan saamaan s.c. semaglutidi 0,25 mg s.c. tai kontrolli välittömästi satunnaistamisen jälkeen ja sitten 0,5 mg s.c. päivänä 7, päivänä 14 ja päivänä 21. Veri otetaan päivänä 7 ja päivänä 14 sydämen troponiinin biomarkkerin ja turvallisuusparametrien varalta. EKG otetaan päivänä 7±2 ja päivänä 14±2. Ensisijainen tulos arvioidaan päivänä 28.

Ensisijainen tulosmitta: Yhdistelmä 28. päivänä satunnaistuksen jälkeen (1) mistä tahansa syystä johtuva kuolema, (2) mekaaninen ventilaatio (invasiivinen tai ei-invasiivinen [kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine tai BIPAP])

Tärkeimmät toissijaiset tulosmittaukset:

(1) nousu > 99. prosenttipisteen URL-osoitteen ylärajaan (URL) niillä, joiden sydämen troponiinin perustaso on ≤ 99. prosenttipisteen URL-osoite; tai 3-kertainen nousu lähtötasosta niillä, joiden sydämen troponiinin lähtötaso on > 99. prosenttipisteen URL-osoite; mitattuna päivänä 7±2 ja päivänä 14±2 satunnaistamisen jälkeen.

Muut tärkeät toissijaiset tulosmittaukset:

1. Yhdistelmä 28. päivänä sen jälkeen, kun satunnaistetaan (1) mistä tahansa syystä johtuva kuolema, (2) mekaaninen ventilaatio (invasiivinen tai ei-invasiivinen [kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine] (3) nousu > 99. prosenttipisteen URL-osoitteeseen niillä, joilla on normaali troponiinin lähtötaso tai 3-kertainen nousu lähtötasosta niillä, joilla on lähtötason troponiini; mitattuna päivänä 7±2 ja päivänä 14±2 satunnaistamisen jälkeen.
2. EKG päivänä 7±2 ja päivänä 14±2: QRS- ja ST-T-aallon muutokset
3. 28 päivää elintuetonta päivää
4. Yhdistelmä kuolleista tai lääketieteellisen hoidon tehostamisesta potilailla, joilla on COVID-19-tartunnan saaneet oireet, mukaan lukien ECLS:n, mekaanisen ventilaation (invasiivinen tai ei-invasiivinen [BIPAP]) ja/tai vasopressori-/inotrooppisen hoidon tarve päivänä 180 satunnaistamisen jälkeen.

Otoskoon arvio: Tutkimussuunnitelmana on ottaa mukaan 50 potilasta alkuperäiseen toteutettavuusvaiheeseen ja jatkaa yhteensä 400 potilaalla täydelliseen eturintamassa olevaan tutkimukseen perustuen oletukseen, että 20 %:n ensisijainen tapahtumaprosentti on kontrolliryhmässä ja 50 %. Tapahtumien esiintymistiheyden suhteellinen riski vähenee aktiivisessa hoitoryhmässä. Testattavan vaikutuksen suuren koon syynä on tarve saada nopea vastaus tähän hengenvaaralliseen pandemiaan. Ehdollisen tehoanalyysin avulla tutkijat voivat säätää tutkimuksen kokoa tarpeen mukaan. Kun 70 % satunnaistetuista potilaista on saavuttanut 28 päivän ajan, ehdollinen teho arvioidaan ensisijaisen tuloksen perusteella. Jos ehdollinen teho on 60 % ja 80 % välillä, otoskokoa säädetään tehon nostamiseksi 80 %:iin.

Suunnitellut alaryhmäanalyysit: Suunnitellut alaryhmäanalyysit ensisijaiselle päätepisteelle ovat: 1) Diabetes vs. ei diabetesta, 2) lähtötason troponiini >99 % prosenttipisteen URL vs. ei, 3) ikä < 60 v vs. ikä ≥ 60 v, 4) eGFR < 60 ml/min vs. eGFR ≥ 60 ml/min, , 6) mies vs. nainen. Näitä alaryhmien vaikutuksia tutkitaan käyttämällä hoito-vuorovaikutustestiä.